【骨髓瘤关爱月】

三月是“骨髓瘤关爱月”。目前，我国多发性骨髓瘤的发病率已经超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤的第二位。然而，国内公众对于骨髓瘤的认知并不高。在当下这个特殊时期，我们除了要密切关注国内外疫情之外，我们也呼吁大家关注多发性骨髓瘤，提高对多发性骨髓瘤的警觉和认知，践行多发性骨髓瘤的规范化诊疗。

这个三月，让我们一起关注多发性骨髓瘤！💓

疾病是患者和医生的共同敌人！相互理解和密切配合，是战胜疾病的法宝。——邱录贵

写在前面：2019 年 10 月下旬，我们联系了多位刚确诊不久的骨髓瘤患者，希望他们能从新确诊患者和家属的视角，在对骨髓瘤一知半解的阶段，提出一些他们最想要了解的骨髓瘤诊疗问题。整理出后来，我们拿着这些问题拜访了中国医学科学院血液病医院邱录贵教授，邱教授对于这些问题用通俗的话语进行了专业解答，于是有了今天这期访谈。

1.首先请邱主任介绍下多发性骨髓瘤的诊疗现状

邱录贵主任：谈到这个多发性骨髓的诊疗现状，我先简单说一下这个疾病。

多发性骨髓瘤，应该来说在中老年当中是一个越来越常见的血液系统肿瘤。这个疾病在西方国家，很长时间都是第二位的血液肿瘤，也就说最常见的血液肿瘤是淋巴瘤，第二位的就是多发性骨髓瘤，第三位才能排到白血病。在我们国家，既往一直认为这个疾病是比较少见的，但是现在发现这个疾病越来越常见，可能原因有几个方面：一个是中国快速进入老龄化，作为一个老年常见的肿瘤，随着人群老龄化它发病率肯定会增加，这是一方面；新的诊疗技术，使得多发性骨髓瘤患者治疗效果越来越好，生存期越来越长，累积患者也就越来越多。

目前在中国淋巴瘤十分常见，已经超过白血病成为最常见的血液肿瘤，第二位目前可能还是各种类型的白血病，第三位是多发性骨髓瘤，目前中国的多发性骨髓瘤发病率大概跟髓细胞白血病（急性髓细胞白血病）的发病率差不多。从中国国家癌症中心目前登记的肿瘤的发病率和死亡率来看，中国的多发性骨髓瘤发病率大概在 10 万分之 2-2.5 之间，或者如果放宽一点，大概 10 万之 2-3 之间，基本上跟我们髓细胞白血病发病率是差不多的，所以说这个疾病也是越来越常见。

这个疾病在近十几年，特别是这四、五年来说，无论诊断和治疗，都取得了非常大的进步。从诊断来说，我们对多发性骨髓瘤诊断标准，进行了三次的更新。

从 98 年的这种比较复杂的一个诊断标准，所谓主要条件、次要条件进行组合的诊断标准，到 08 年确定的以 CRAB 症状，也就说它的主症，就是肾功能损害、贫血、骨病和高钙血症这几个主症，加上血和/或尿当中有 M 蛋白，骨髓通常来说有克隆性的浆细胞超过 10% ，来进行诊断。

16 年又对这个标准进行了更新，主要的就是增加了一部分高危的冒烟性骨髓瘤，也就没有症状的骨髓瘤，这部分患者很容易进展到活动性的骨髓瘤，所以诊断标准把这部分患者又叫 SLiM ，它包括：诊断的时候做骨穿，浆细胞比例很高，超过了60%；第二个我们通过更精确的这种影像学检查，比如说核磁或者 PET-CT 检查，发现了两个直径超过 5 毫米以上的这种溶骨性损害，这种情况；还有，比如我们做游离轻链检测，这种正常的和异常的比值超过了 100 。有这三个指标之一的没有没有症状的冒烟性骨髓瘤患者在两年之内，他可能会进展到活动性骨髓瘤的概率会超过 70% 甚至 80% 。所以这次修订就把这部分患者也纳入到活动性骨髓瘤当中。现在骨髓瘤诊断，临床的表现，我们叫 CRAB-SLiM ，再结合血尿 M 蛋白鉴定的结果，和我们骨髓当中证实它是克隆性浆细胞，排除了其他的疾病，我们就进行诊断，这是一方面，从诊断的角度来说进行了更新。

第二方面，对多发性骨髓瘤的预后分层也进行了更新。最早的 Durie-Salmon 分期，它更多的是反映临床的一种进程，所谓一期、二期、三期，主要是体内的肿瘤负荷和器官功能损害。它跟预后有一定的关系，但是不是说那么准确。后来出现了叫国际预后分层，就两个简单的指标，血清学指标 β2 微球蛋白和白蛋白水平的异常来进行分级。到现在 14 年以后，我们叫修订的国际预后分层，也就是 R-ISS 分期，这个分期是综合的一个预后分层系统，除了 ISS 分期以外，结合了遗传学，因为遗传学是能够更好地反映肿瘤细胞生物学本质的指标。再结合了反映肿瘤增殖的一个指标：乳酸脱氢酶，能够进行更好的预后分层。所以说这是从诊断上来说，主要有这些进展，特别是在遗传学这块，遗传学对预后的影响，可能是比其他指标更加准确来进行预后判断，这是诊断。

治疗的进展，应该就是比诊断更快、更多。多发性骨髓瘤的治疗，大概可以分成几个阶段。第一阶段我们叫 2000 年以前的阶段，这个阶段基本上就是从上个世纪 60 年代马法兰应用到多发性骨髓瘤，取得比较好的治疗效果以后到 2000 年左右，基本上就是我们叫传统的化疗时代，主要的药物包括烷化剂马法兰、环磷酰胺，蒽环类药物像阿霉素，以及皮质激素类药物地塞米松，以这些药物为主。当然还有氮芥类的药物，这些药物来进行治疗。包括 90 年代的自体的造血干细胞移植（自体骨髓移植），这都属于传统化疗时代。

在 2000 年以后，就是两大类药物的出现，我们的治疗进入新药时代。一个就是免疫调节剂，最早是沙利度胺，然后是来那度胺；再一个就是硼替佐米，第一个上市的硼替佐米在 04 年，这是第一代蛋白酶体抑制剂。这个大概持续到 15 年左右，我们叫第一代的新药时代，这使多发性骨髓瘤疗效，特别是总的有效率，还有近期的疗效和远期的生存，得到了非常显著的改善。

15 年以后，主要在 15 年，在美国一年批准了 5 个用于多发性骨髓瘤治疗的药物，包括第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米和伊沙佐米。还有两个单克隆抗体，CD38 单抗和 CS1 单抗，再加上一个 HDAC 抑制剂批准上市。所以那一年在美国叫“骨髓瘤年”，那年 ASH 会议上大多数进展都是围绕这些药物。

近几年随着单克隆抗体的应用，还有更多的新药的开发，我们就进入了第二代新药和免疫治疗时代。近年开发出了完全新型的药物，比如说 XPO-1 和蛋白转录因子的抑制药物 Selinexor ；还有针对 BCMA 靶点的免疫治疗，包括抗体介导的免疫治疗，和 BCMA 的 CAR-T 这些治疗。所以说现在我们已经或逐渐要进入到新型的新药，或者说第二代新药和免疫治疗时代。

所以总体来说，多发性骨髓瘤的诊治进展是非常快的。这个诊治的快速进展，使得多发性骨髓瘤的疗效，特别是长期生存，得到非常显著性的提高。一般来说在 2000 年前，或者 2000 年左右的时候，患者中位生存期大概三年不到，到 2010 年左右就随着我们第一代新药的应用，患者的中位生存期延长到了 6-7 年。预后好的患者大概可以延长到 8-10 年左右生存。当然这些是指参加临床试验的这些优选的患者，在真实世界研究当中，我们回顾了一下我们中心自己的结果。应该说我们在2003 年以前分析的 200 多例，接近 300 例患者，中位生存期大概只有 27 个月。2003 年到 2007 年、2008 年这几年，我们通过应用沙利度胺，患者中位生存期延长到 40 个月。其中完全按照我们设计的方案治疗的患者，中位生存期就接近 58 个月了，所以说得到非常显著提高。

现在我们总结到大概 2014 年的病例，就是第二套方案的病例，中位生存期已经大概在 66 个月到 70 个月左右，当然现在我们还在进步。所以总体来说，这些诊断治疗，特别是治疗的进展，使得多发性骨髓瘤患者的生存期的确得到了非常显著性的延长，这是大概的一个概貌。

2.多发性骨髓瘤的先兆症状有很多，经治疗后症状会有所缓解，那以骨折为主要症状确诊的骨髓瘤患者，是先对骨折部位做处理还是立即开始骨髓瘤的治疗？骨折手术还有必要做么？

邱录贵主任：多发性骨髓瘤的骨病，是多发性骨髓瘤的一个很重要的临床特点，也就是其他肿瘤相对比较少见的一个临床特点。发病原理，是由于肿瘤细胞，或者说还有它的微环境的刺激，使得多发性骨髓瘤患者发生破骨活化、成骨受到抑制，所以出现溶骨性损害。它的主要表现为骨痛，进一步可能会产生骨折，这种自发性的，我们叫病理性骨折，在多发性骨髓瘤当中，还是比较常见的一个临床表现，同时也是影响患者生活质量，甚至影响到患者生存的一个很重要的并发症。

骨病，特别是骨折起病的患者，是先进行系统治疗，还是做骨病的治疗呢？这个需要血液科医生和骨科医生来共同讨论。

多数情况下，多发性骨髓瘤应该说它是个相对惰性的肿瘤，相对急性白血病来说，它是个相对惰性的肿瘤。当然相对慢性淋巴细胞白血病来说呢，它又是个侵袭性肿瘤，所以它是介于惰性和侵袭性之间的一个肿瘤。多数情况下来说，如果有手术指征，应该先做手术，对多数患者来说，你晚一个月治疗和早一个月治疗，对 TA 的疗效和生存可能影响并不大。所以如果说有手术治疗指征，比如说这个患者是一个急性的脊髓压迫，造成了瘫痪，或者大小便失禁，如果能够做手术，应该尽快做手术，解除脊髓压迫。这样的话，一个是有利于生活质量，另外有利于后面的治疗。因为你要长期卧床的话，是严重地影响到这个患者的治疗。一旦卧床，可能感染等等一系列并发症就来了，所以在这种情况下，应该优先进行手术治疗。包括其他负重骨折，如果能做手术，应该先做手术。等恢复以后，再进行多发性骨髓瘤的治疗。

当然，还有一些特殊情况，比如说这个患者，如果同时又有肾功能衰竭这种情况，可能就没办法同时做手术。所以这种轻重缓急和先后次序，最好由多学科讨论，骨科、血液科来一起讨论，来决定它治疗的先后顺序，也就根据轻重缓急来进行选择。

3.刚确诊的骨髓瘤患者，确定分型分期做完后，如何选择化疗方案？

邱录贵主任：应该说，现在无论是我们中国也好，国外也好，对多发性骨髓瘤一线怎么治疗选择，实际上有很好的指南。当然，在中国情况会比西方国家复杂，主要是因为我们医保水平的限制，经济条件的限制，影响了治疗选择。比如说我们会有优先推荐的方案，和靠后推荐的方案，我想这个方案的选择，应该是由医生和患者经过讨论后来选择恰当的方案，但不一定是最优的方案。因为正常来说是对这个患者应该采用最优方案，但有可能这个患者 没有经济条件来使用。所以说医生和患者、患者家属进行讨论以后，来选择一个适合这个患者的方案。

从总体来看，目前来在多发性骨髓瘤的一线治疗，我们的基本原则就分成两大部分人群来进行治疗。在国外叫做适合做移植和不适合做移植的患者来进行治疗。在中国我们不能谈到适合或者不适合，因为主要原因就是在中国，很大一部分适合做移植的患者没有做移植。所以说我们叫做要做移植的患者，和不打算做移植的患者来进行选择。

如果是准备做造血干细胞移植的患者，一般来说我们会选择患者合适的诱导治疗方案。一般来说，现在优先推荐的方案是同时使用含有蛋白酶体抑制剂，比如硼替佐米或者伊沙佐米，和免疫调节剂沙利度胺或者来那度胺，再联合地塞米松。当然有可能还有一部分也可以选择以硼替佐米和地塞米松，再联合一个烷化剂比如说环磷酰胺，或者是一个蒽环类药物，比如说阿霉素。这个方案也就是我们通常来说叫三药为基础的诱导治疗方案，来进行诱导治疗。一般来说，诱导治疗疗程大概 3-4 个疗程，多数患者可能就能够达到部分缓解以上，这时候就可以动员外周血干细胞保存起来，后面再进行自体造血干细胞移植，移植后再做适当的巩固，或者不做巩固。如果缓解得很好的话，可以不做巩固，然后直接进入到口服的维持治疗。

如果说是一个不打算做移植的患者，或者是身体状态不能耐受移植的这种患者，如果年轻体能状态好，还是刚才谈到的，就是适合做以这些三药为基础的诱导方案，可以做到四个疗程左右，评价效果怎么样。如果达到有效，部分缓解以上，继续用这个方案，甚至可以到一年左右，9-12 个疗程，也就是说把诱导和巩固加在一块，达到一个很深的缓解以后，后面进行维持治疗。

我们特别忌讳所谓去试，这个方案、那个方案去试，这方面医生要注意，家属也要注意。我们任何一个疾病，一旦确定一个方案，如果这个方案是有效，而且能够耐受，不应该轻易地更换方案。现在虽然有很多药物可以选择，但是如果你无序地、没有规范地用药以后，会导致你不知道这个患者对这个方案是有效还是无效，耐受性好还是耐受性不好。所以我们要规范性地用药，也就是说，我们设计一个方案一线治疗，我们的一线治疗就包括了一个整体治疗，也就适合做移植的，包括诱导、移植和维持治疗。如果不做移植的患者，我们诱导加巩固，这样一个多疗程的一个治疗，然后进入到维持治疗。

到疾病进展以后，我们说他的一线治疗到此结束了，需要进入到二线治疗。这样的话，我们医生就会很好选择，二线治疗的方案就比较好确定。所以不是说今天去试这个药，明天去试另外一个药物，这就是说我们治疗当中，选定一个方案以后，用这个方案定期进行疗效评估，看它有效没效，一般来说，我们会两个疗程做一次疗效评估。另外作为一个惰性疾病，它并不容易达到完全缓解，不是说一定要去达到完全缓解，没达到我就去更换一个方案，反复频繁去换药，这是非常忌讳的。

下期将继续讨论：

●初治患者选择方案时，假如身体耐受程度一致，是多药还是单药控制病情好？

●骨髓瘤患者，选择单药还是多药区别大吗？能不能开始用单药，病情出现进展改用多药？这样做的有效率和临床疗效如何？

●现在骨髓瘤的新药越来越多，那还有必要做移植么？移植的过程大概是怎样的，花费如何？很多病友对移植有恐惧感，觉得移植就是最后一搏。

●多数骨髓瘤患者难以避免复发，如果移植后复发，该如何选择治疗方案？继续化疗，还是二次移植，或是有其他更好的治疗方法？

转载自：血液科