前言
近年来，为进一步突破EGFR-TKI单药一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效瓶颈，靶向联合模式的临床探索正逐渐深化。从全球首个取得阳性结果的FLAURA2研究到聚焦中国人群的AENEAS2研究，多项III期临床数据证实，三代EGFR-TKI联合化疗显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），重塑了一线治疗标准。同时，针对脑转移、L858R突变及共突变等特殊患者群体，靶化联合策略展现出更显著的临床获益，推动肺癌治疗向更精细化、个体化方向演进。2026年1月25日，在CACA 2025肺癌新进展年度盘点大会中，中国医学科学院肿瘤医院王志杰教授系统盘点了EGFR阳性NSCLC靶化联合治疗的关键进展、挑战与未来趋势，为临床实践和探索提供权威参考。
EGFR阳性NSCLC治疗策略的演进与挑战
如今，在EGFR阳性NSCLC的一线治疗中，三代EGFR-TKI已经超越一/二代，成为了标准治疗模式。然而，单药一线治疗疗效逐渐进入瓶颈，中位PFS达到20个月左右难以再提高，进一步优化治疗模式成为必然趋势。EGFR-TKI与化疗药物的作用机制可形成互补，通过精准与广谱的双重杀伤作用，达到协同增效。在临床研究中，三代EGFR-TKI与化疗的联合治疗模式显著延长了中位PFS，突破了既往EGFR-TKI单药一线治疗的边界。
联合治疗：突破TKI单药治疗局限
FLAURA2研究是首个取得阳性结果的探索三代EGFR-TKI联合化疗的III期临床研究，这项开放标签、随机、对照、III期研究评估了奥希替尼联合或不联合培美曲塞+铂类一线治疗EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。研究成功达到主要终点，无论是研究者还是BICR评估，奥希替尼联合培美曲塞+铂类对比奥希替尼单药均取得了PFS显著延长，OS同样取得获益。该研究给予了临床中应用靶化联合模式的信心。
AENEAS2研究是首个聚焦中国原研靶向药联合化疗治疗方案及全中国人群的研究。该研究评估了阿美替尼联合含铂化疗治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性，以探索适用于中国人群的靶化联合方案。研究成功达到主要终点，BICR评估的中位PFS达到28.9个月，对比单药延长了10个月（18.9个月），OS尚未成熟但观察到统计学差异。在第一次中期分析时，OS对比显示AENEAS2研究的HR值（0.44）优势明显，更早呈现出OS的获益趋势。
脑转移在EGFR突变患者中发生率高，一/二代TKI带来的临床获益有限，尽管三代TKI的疗效更好，但该部分患者仍然需要予以更多关注。AENEAS2研究中将中枢神经系统（CNS）是否转移作为预设分层因素，阿美替尼联合化疗，脑转移亚组的中位PFS高达26.3个月，超过2年，将疾病进展或死亡风险降低44%，客观缓解率（ORR）达到88.2%。
另一个值得关注的特殊群体是L858R突变患者，这部分患者容易发生恶性胸腔积液，总体预后较差。AENEAS2研究中，阿美替尼联合化疗，L858R亚组降低了48%的疾病进展或死亡风险，中位PFS达到26.3个月。此外对于＜65岁年轻患者及PS 0分患者，阿美替尼联合化疗的中位PFS均突破30个月。
共突变背景下的EGFR阳性NSCLC精细化治疗
共突变富集源于肿瘤进化，与耐药、临床获益及预后等息息相关。在EGFR突变阳性患者中，以TP53突变为代表的抑癌基因突变更为常见，驱动基因的合并较少。超过92.9%的EGFR突变患者具有1种以上的共突变，平均包括2.58±1.7个共突变；多驱动基因共突变并不常见，发生率仅为1.5%。对于EGFR伴共突变患者，其共突变频率随治疗线数的增加而增加，一、二代EGFR-TKI单药治疗共突变患者，中位PFS显著缩短，仅为约6-7个月，即使三代EGFR-TKI单药治疗伴部分共突变的NSCLC患者，中位PFS同样可能显著缩短。因此，合并共突变的患者更需要联合治疗策略。
对于EGFR阳性伴常见共突变的患者，可选治疗策略包括EGFR-TKI+化疗、EGFR-TKI+靶向等。王洁教授在2025年WCLC大会口头报告的ACROSS研究为共突变患者带来了新的治疗选择，这是首个聚焦在EGFR突变和肿瘤抑制基因（TSG）突变的靶化联合研究。研究中，针对EGFR/TSG共突变人群，阿美替尼联合化疗显著提升PFS，将疾病进展或死亡风险降低45%。
此外，EGFR-TKI联合抗血管生成药物也具有协同作用。RELAY研究显示，EGFR-TP53共突变患者接受靶向治疗联合雷莫芦单抗抗血管治疗，PFS显著改善；ACTIVE研究、ALTER-L004研究也显示了联合治疗带来的更好疗效。
总结与展望
靶化联合成功为EGFR突变全人群带来显著获益且安全有效，而对于脑转移、L858R、共突变等特殊患者群体，靶化联合带来的获益更为显著。除此之外，也有一些值得关注的探索方向，例如探索阿美替尼联合口服长春瑞滨治疗EGFR突变初治晚期NSCLC患者的双口服模式，ORR可达90.9%；MARIPOSA研究同样在合并共突变人群中取得亮眼表现；新型抗体偶联药物（ADC）iza-bren联合奥希替尼治疗局晚期或转移性EGFR突变NSCLC，ORR达到100%。总之，多项靶向联合研究不断涌现，预示着联合治疗新时代的到来。
另一方面，在监测疗效方面，ctDNA检测可提示靶向治疗疗效有限的患者群体。例如多中心、开放、随机、对照III期临床研究FLAME研究探索了奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR未清除晚期NSCLC患者的疗效和安全性，这项研究提出了“动态分型诊治”的新模式。
总体来说，多种新型一线联合治疗方案正在探索中，带来OS改善是评估新型治疗方案的金标准，期待未来更多临床方案为患者带来更长的生存获益。
