文|菠萝

（一）

“我为什么会得癌症呢？”

每一位患者都会问这个问题。

一个人得癌症，到底是遗传因素，环境因素还是纯粹运气不好？家里人有没有什么风险因素需要特别规避？

这些问题非常重要，但一直以来都很难科学地回答。

我们知道，癌症发生是个非常复杂的过程。它至少需要两个关键因素：基因突变和免疫逃逸。

基因突变是癌变的必要步骤。健康细胞通过积累基因突变，慢慢变成坏的肿瘤细胞。那细胞为什么会突变呢？

有的是完全随机的，有的是遗传因素导致的，而更多则是外界环境和内部新陈代谢的复杂影响积累带来的。

环境中有很多致癌因素，比如烟酒，比如紫外线，比如雾霾。它们之所以是致癌因素，主要就是因为它们能诱导基因突变。

但以前，当一个患者问：“我为什么有基因突变？为什么得癌症？”的时候，科学家却犯难了，因为我们对不同因素带来的基因突变很难区分。我们能确定有基因突变，但不知道是什么导致了基因突变。

• 一位肝癌患者，到底是因为喝酒，还是因为吃了太多发霉的食物？
• 一位白血病患者，到底是因为装修的甲醛，还是因为遗传了不好的基因？
• 一位膀胱癌患者，到底是因为吸烟，还是因为喝了含马兜铃酸的草药？

如果我们能这些问题，不仅能帮助解答患者心中的困惑，更重要的，是能帮他/她身边的人更好地规避风险，降低生病的概率。

但以前，这些问题都没法回答，基本只能靠猜。现在，随着基因测序技术的普及和科学研究的进步，我们终于看到了一些曙光。

通过大规模基因测序研究，科学家发现：不同环境因素导致的基因突变是不同的！就像指纹一样！

这类研究在过去10多年零零散散研究了不少，但就在这个月，顶尖杂志《细胞》发表了一篇重磅论文，一次性公开了79种环境因素导致的“突变指纹”，包括了辐射，马兜铃酸，活性氧，化疗药等等。这大大扩充了我们的数据库。

现在，如果对一位患者的肿瘤细胞做一个基因分析，找到它的“突变指纹”，然后到数据库里面去对比，就有可能知道，基因突变到底主要是由什么风险因素导致的。

（二）

突变指纹到底长啥样呢？

大家可能都知道，我们的DNA有四种：A，T，G，C。人类每个细胞里有30亿对的ATGC，它们的排列组合形成了生命之书。

对比正常细胞的“生命之书”和癌细胞的“生命之书”，得到的，就是这个癌细胞的“突变指纹”。

我们一起看个例子：

下面是一段正常细胞和癌细胞的DNA对比，大家可能发现了，两者多数都一样，但正常细胞里有四个C，在癌细胞里变成了四个T。

这样的癌细胞是什么导致的呢？

很可能是紫外线一类的辐射。

紫外线的“突变指纹”之一，就是把C变成T，尤其是把连着的两个CC，变成TT。

欧美白人的皮肤癌特别多，就是因为他们有个传统恶习：日光浴。大家知道全世界皮肤癌最多的地方是哪里么？美国加州和澳大利亚黄金海岸。

第二个例子，这个癌细胞又是什么导致的呢？

可以看出，这个癌细胞的突变特点，是把正常细胞的一些A变成T，把一些T变成A。

这个，是马兜铃酸的突变指纹。

最近研究已经发现，中国大陆，香港台湾，日本韩国，很多肝癌患者都携带马兜铃酸的“突变指纹”。整个东亚，都有喝中草药“保肝”的习俗，尤其是很多肝炎病毒携带者，或者喜欢喝酒的人。但很不幸，其中一些植物里含有“马兜铃酸”。以往我们并不知道马兜铃酸，更不知道它的危害，直到最近才发现它是超强致癌物。

事实上，它是目前已知的最强致癌物之一。为了“保肝”，反而加速了癌症发生，真的是很悲剧。纯天然并不代表安全，一定要小心！

咱们再来看一个：

这个特点是正常细胞的C变成了癌细胞里的A。

这是什么的“突变指纹”呢？

吸烟！

吸烟导致的肺癌，绝大多数都含有C到A的“突变指纹”，而不吸烟的肺癌患者这类突变很少，如果携带，说明很可能是二手烟导致的。

烟草中含有几十种不同的致癌物，都能导致基因突变。其中最主要的一类叫苯并芘。有趣的是，研究发现苯并芘导致的“突变指纹”和吸烟的“突变指纹”几乎一样，都是C到A的突变。这彻底坐实了苯并芘是烟草燃烧中的最主要致癌物之一。

吸烟能导致至少17种不同的癌症，肺癌只是其中之一。美国由于过去30年的控烟成果，死于肺癌的男性已经下降了40%以上！全球1/3以上吸烟的人都在中国，遥遥领先。

中国大城市近年来进步很多，公共场合禁烟效果明显，但二三四线城市问题依然很严重，整体吸烟率还没有下降。我最近去昆明，在当地最好的五星级酒店开会，居然到处都是抽烟的人，到处都是烟灰缸！

（三）

除了环境，有些遗传因素也是致癌风险，它也有突变指纹。

比如著名的遗传性BRCA1/2基因突变，代表人物是美国影星安吉丽娜.朱莉。她这样的人如果患癌，细胞中容易出现3个以上DNA片段的丢失。如果正常人的序列是“ATTTACGATACG”，癌细胞中可能就只剩下”ACG”了。

突变指纹的研究，还可能解决一些以前的悬案。

比如，一个患者通过化疗临床治愈后，如果多年后又出现“二次癌症”，到底是不是化疗的副作用引起的？

化疗是一把双刃剑。很多化疗药效果很好，就是因为它能在癌细胞中造成大量的DNA突变，让快速分裂的癌细胞出现混乱，从而死亡。但这个过程中，有些正常细胞也可能会受到影响，产生新的突变，在很久以后有癌变可能。

统计上，有一小部分被化疗临床治愈的癌症患者，在很多年以后会出现“二次癌症”。大家肯定会问：“怎么确定新的肿瘤是N年前的化疗造成的，还是因为体质或环境因素随机产生，和以前治疗没关系？”

以前很难下科学结论，只能靠医生经验判断。但现在有了解答的希望，因为化疗药也有突变指纹，而且不同的化疗药的突变指纹可能不同。

含铂类的化疗药，比如顺铂，主要指纹之一，是把连着的AG， 变成 TT。

而烷化剂类化疗药，比如替莫唑胺的指纹不同，是把T变成C。

通过分析肿瘤中的突变指纹，科学家就有可以知道，新的肿瘤和多年前的化疗到底有没有关系。

总而言之，癌症发生有随机的因素，但随着科学的不断进步，大数据的不断完善，我们终于有希望更科学地回答每个患者都关心的问题：

“为什么是我？！”

参考文献:

1: A Compendium of Mutational Signatures ofEnvironmental Agents. Cell. 2019 Apr 10. pii:S0092-8674(19)30263-6.

2: Mutational signatures associated withtobacco smoking in human cancer. Science. 2016 Nov 4;354(6312):618-622.