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关键词：幕后之手

雷群英教授

 复旦大学

代谢异质性：肿瘤发生发展的幕后之手肿瘤是代谢性疾病我们知道肥胖、糖尿病和心血管疾病是代谢性疾病, 其实肿瘤也是代谢性疾病。这是源自瓦博格先生发现的现象：肿瘤细胞即便在正常氧的情况下也是优先地使用糖酵解。经过近百年的研究，广义的瓦博格效应已不局限于糖代谢的异常，而是涵盖了多种代谢的异常，因此肿瘤的核心特征是代谢重编程。大流行病学数据表明， 肥胖等代谢异常与肿瘤的发生发展高度相关。我们知道异柠檬酸脱氢酶IDH1/2突变导致alpha-酮戊二酸生成降低，而类似物2-HG的积累造成组蛋白甲基化的异常，从而导致肿瘤的发生，凸显了代谢异常先于肿瘤发生发展。此外，代谢异常不仅导致肿瘤细胞的代谢重编程，代谢物还通过不同的代谢信号通路来对微环境进行重塑，从而协同来促进肿瘤的发生发展。肿瘤的发生发展会导致代谢重编程，但代谢异常先于肿瘤发生发展。因此代谢异常是肿瘤发生的关键因素之一。例如IDH2的抑制剂已在2017年被FDA批准，急性髓性白血病的中位生存期明显延长，这也是让肿瘤代谢领域倍受鼓舞的事件。胰腺癌代谢的高度异质性胰腺癌是癌中之王，5年生存率低于8%，因缺乏早期诊疗的靶点， 一经诊断大都是晚期。此外，胰腺导管癌KRAS突变率大于90%。我们前期发现在胰腺癌早期去乙酰化酶SIRT2过表达来调控乳酸脱氢酶A， 促进糖酵解，导致胰腺癌的发生。非常有意思的是， 一旦获得了KRAS突变，其代谢特征会转为依赖于谷氨酰胺补给途径。此外，Lewis C. Cantley团队发现非经典的谷氨酰胺通路促进胰腺癌的发展，而在胰腺癌发生发展中存在氧化应激（ROS）的失调， 我们发现ROS可抑制精氨酸甲基化酶CARM1，而CARM1又抑制MDH1的活性，因此ROS激活了非经典的谷氨酰胺代谢来促进胰腺癌细胞生长。

支链氨基酸和谷氨酰胺相偶联。BCAT1/2催化支链氨基酸代谢的第一步，把支链氨基酸转变成相应酮酸。流行病学研究发现胰腺癌病人在诊断为胰腺癌的5-10年之前血浆中的BCAA升高；在KPC（Kras，p53双突变小鼠）中也发现BCAA上调，那其在胰腺癌中的作用及机制是什么？我们在KC（胰腺组织Kras突变小鼠）中发现了BCAT2在PanIN中明显升高，支链氨基酸的水平也明显升高。进一步发现KC、KPC和临床样品中BCAT2的表达水平明显升高，而胰腺组织特异性敲除BCAT2显著抑制KC的病理进程。BCAA剂量依赖促进KC小鼠来源的类器官生长，进一步发现BCAT2抑制剂显著抑制类器官的生长，而添加酮酸和核酸回补表型，表明BCAT2介导的BCAA分解代谢对 PDAC至关重要。对临床样品分型发现KRAS突变和BCAT2呈明显正相关，我们进一步发现KRAS抑制BCAT2的228位点磷酸化，阻断其泛素化降解，从而稳定BCAT2。更为重要的是我们发现BCAT2的抑制剂显著改善其病理分期，从PanIN 3期延缓到1期；还发现低支链氨基酸饮食干预显著抑制KC PanIN和KPC PDAC进展。因此在KC早期用抑制剂或低支链氨基酸饮食干预明显抑制PDAC的发生发展。

胰腺癌病程进展迅速，很快发展到恶液质。肿瘤细胞如何在此恶劣环境中获得生存优势呢？在这种情况下，部分肿瘤细胞会发生自噬降解，增加氨基酸分子的释放，可被星状细胞吸收，并促进星状细胞分泌丙氨酸来促进胰腺癌发展。此外在营养应激的情况下，胶原来源的脯氨酸可被胰腺癌细胞利用促进胰腺癌细胞的生长。

肿瘤代谢具有高度的时空动态瞬时性通过我们和国内外同行的工作表明，不同类型的肿瘤细胞代谢是不同的；同种肿瘤不同亚型的肿瘤细胞代谢是不同的；肿瘤发生发展不同阶段其肿瘤细胞代谢是不同的；肿瘤中不同的细胞类型其肿瘤细胞代谢是不同的。因此，肿瘤细胞代谢的异质性具有高度的时空动态瞬时性，需要多学科多尺度深度的交叉融合。

欢迎来到2020 CCO主旨会场，雷群英教授将带您一起找寻肿瘤发生发展的幕后之手！