菠萝说
大咖直播系列第二期，我们非常荣幸邀请到中国医科院肿瘤医院肿瘤内科主任王洁教授，为大家详细解答“肺癌基因检测与精准治疗”的关键问题。特别感谢参与文字整理的两位志愿者Teresa和Suya；完整视频可在人民好医生App上搜索回看。
免责声明：本文基于疾病教育目的，不能代替医院就诊。意见仅供大家参考，具体治疗方式请咨询自己的主治医生。
菠萝：我们知道，并不是所有肺癌患者都需要做基因检测。请问什么样的患者应该做基因检测？哪些是必须做，哪些是推荐做，哪些不需要做？
王教授：肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，非小细胞癌又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌，其中腺癌占主导地位，其次是鳞癌，而小细胞癌不到15%。
对肺腺癌研究的比较多，发病机制研究比较清楚，导致肺腺癌突变的驱动基因突变70-80%已经找到。在亚洲人群里面，最常见的是EGRF突变，其次是ALK、ROS1、KRAS等。肺腺癌的国内外治疗指南里面都强调了要做基因检测。
对肺鳞癌来说，如果是活检小标本，不吸烟女性的肺鳞癌主张做基因检测，如果是吸烟的男性鳞癌，则指南不推荐做基因检测。
这是针对靶向药物而言。基因检测对免疫治疗也有一定价值。除了做PD-L1检测，还可以做基因检测来判断“肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden，TMB）”。虽然现在还没有很强的证据，但对多线治疗（比如靶向治疗或者化疗）失败以后，考虑免疫治疗时可以检测。这时基因检测的目的不是为了找一个特定的靶点指导靶向治疗，而是去计算肿瘤的突变负荷。突变负荷高的患者可以推荐做免疫治疗。
菠萝：小细胞肺癌要检测吗？
王教授：小细胞肺癌的靶向治疗研究，迄今为止是屡战屡败。做了很多药物研究，但是少有成功。从靶向治疗的层面来看，小细胞肺癌跟腺癌的思路是不一样的，基因背景更为复制但是小细胞肺癌的免疫治疗尤其是一线PD-L1抑制剂的几个药物和化疗联合，与常规的标准化疗方案项比，中位生存期提高了2个月。虽仍不尽人意但三十年还是往前迈了一步。
有时候一些医生会为这类患者做基因检测，主要是想从研究或者探索的角度看看TMB是高是低，有可能会帮助我们在到底要不要做免疫治疗、举棋不定的时候，帮助做一些决策，但是目前没有强的循证医学数据支持。
菠萝：要测多少基因才能测出突变负荷？
王教授：突变负荷，理论上需要做全外显子组测序，再去计算突变负荷，但是在临床实践中实现有困难，因此目前常用多基因的检测套餐（Panel）替代。国际上获批的是Foundation One和MSK的两个Panel，大概在300-400个基因，国内也有获批。我们去年也有相关的探索性研究发表。建议大家选择已获批的Panel进行检测。
菠萝：对于早期患者，需要做基因检测吗？
王教授：这个问题存在争论，对有基因突变的早期患者的术后辅助治疗研究，国际上曾经有一些研究，但均告失败，可能与当时研究设计时没有对入组患者进行前瞻性基因筛选有关。
国内有两项辅助治疗研究，一是广州省人民医院吴一龙教授针对1B到IIIa期患者的III期随机对照研究，另一项是天津市医科大学肿瘤医院王长利教授针对3A期患者辅助靶向治疗的II期研究，比较EGFR突变患者术后靶向治疗和化疗的疗效。这两项研究都是阳性结果。吴教授的研究中，通过亚组分析，发现与化疗相比，真正明显从靶向治疗受益者是IIIa期的患者，无病生存时间延长了10个月左右，王教授的研究亦获得相似结果。所以对于EGFR突变的IIIa期患者，可以考虑使用靶向药物做术后辅助治疗。
那I~II期患者还需要做基因检测么？对此尚有争议。有专家认为辅助靶向治疗是一种新的选择，如果不做检测，病人会有心理障碍，觉得失去选择机会；如果做了检测，临床判断不需要做辅助靶向治疗，对患者亦无影响。所以今年更新的CSCO指南仍推荐术后病人做基因检测。
菠萝：I期和II期患者手术后如果真的检测出基因突变，要不要做靶向治疗？
王教授：I期患者不主张使用，除非病人有脉管癌栓、肺泡腔内扩散，病理类型差等高危因素可能需要做术后辅助治疗。
对于II期患者，临床研究中，化疗和靶向治疗的疗效打了个平手。患者应用靶向治疗或化疗的无病生存时间没有明显差异，两者均可选择。
菠萝：如果化疗和靶向治疗的效果类似，而患者不差钱，那肯定应该选副作用小的靶向药物吧？
王教授：不一定。目前靶向治疗需要2年时间，某些副反应比如皮疹、腹泻可能会反复出现，因此这一过程在某些患者并不轻松。而辅助化疗4个周期，只需要三个月就完成治疗像培美曲塞这样的化疗药物副反应小，不掉头发，骨髓抑制也比较轻微。因此医生选择化疗的也会比较多。
国际专家的观点，对于II-IIIa期术后辅助治疗到底要不要推荐靶向治疗，那些应该推荐，还需要更多临床研究数据来确认。在临床实践中，如果手术后是多个淋巴结阳性的，驱动基因阳性阳性患者，还是倾向于做靶向治疗。
菠萝注：本次直播结束后两天，靶向药泰瑞沙就在EGFR敏感突变阳性肺癌的辅助治疗临床实验中取得积极疗效，数据值得期待。
菠萝：市面上肺癌基因检测有很多不同种类，有的只测ALK和EGFR等几个，有的测100多个基因，也有测300-400个基因，您在临床治疗时如何选择？
王教授：这是一个发展的过程。一开始只知道EGFR，后来发现KRAS有可能是个负性调控基因，又发现了ALK融合，到现在对腺癌癌已经搞明白了70-80%的驱动基因，并且这些驱动基因绝大多数是有药物的。对晚期患者而言，活检样本非常有限，只做一个或几个基因的检测就会浪费时间和样本，应该直接选择做多个基因的套餐（Panel）。
从临床选药的层面，给病人做决策时，会优先考虑这些检测所包含的基因应有相应的、成熟的药物可用。因为还有20-30%的突变基因没有搞明白。如果病人有可能做免疫治疗，就需要选择比较大一点的套餐，检查更多基因，计算突变负荷，同时亦要检测PD-L1表达。这时候会和患者商量决定。
菠萝：选择测多少基因的时候会考虑经济因素吗？
王教授：目前在选择检测的Panel以助方案制定时，几个因素需要考虑：首先要考虑病人的状态和经济承受能力，其次所包含的基因应该有成熟的靶向药物，最后对前期已用靶向药物的患者，所检测的基因Panel还希望包含所有可能的耐药机制。未来，当检测成本降下来，检测更多基因也不会增加太多成本的时候，肯定是大的Panel更有帮助。
菠萝：同意，站在纯科研的角度上，肯定是测的多信息比较全，时间上也更节约，尤其万一是罕见的基因突变，随着药物选择的增加，还是有很多机会的。
王教授：是的。至少现在有效的十几个靶向药物所针对的靶基因应该同时检测。
菠萝：病人复发后，有时会拿以前的检测报告来咨询，这时候一定再做一次活检取样，重新检测吗？
王教授：如果这个检测已经做了一段时间，但是疾病并没有进展，那还是可以指导治疗的。
但如果疾病进展，就意味着耐药，意味着出现了新的耐药基因，这个时候再用疾病进展之前的基因检测来指导就不准确了。需要再做一次检测，无论是实体还是液体活检，实时反映当时状态，才能给医生提供证据来做方案的修正。
这就是个性化治疗中提到的全程化管理。10年前大家还不认可，认为做一次检测就可以指导全程；随着对肿瘤的逐渐深入认识，尤其是肿瘤的异质性，让我们知道肿瘤可以不断进化和演变。随着治疗不断的筛选，敏感的癌细胞克隆被抑制掉，原来数量很少的耐药肿瘤细胞克隆就会出现，临床上就表现为耐药，这个时候就要跟进实时检测，有助于调整好的方案。
菠萝：很多人特别怕穿刺，害怕会引起转移或刺激肿瘤，以您丰富的临床经验来看，穿刺到底有多大的风险？
王教授：要不要做穿刺活检是因人而异的。对于非常早期的病人，比如说磨玻璃结节，6-8毫米以上，影像提示可能是早期肺癌，就不需要做穿刺，直接手术；而对已有肺门或纵膈淋巴结增大，可能有转移的患者，建议做活检确诊。
对于中晚期或晚期患者，已有肺内或远处血行转移，肯定要穿刺活检明确诊断，然后根据病理类型来决定后面要不要做基因检测，来决策治疗方案。
肺癌目前几种常见的穿刺方法 ：中央型肺癌是通过气管镜获取肿瘤组织；周围型肺癌是在CT导引下取样，胸膜下病变可在B超引导下取样。对于颈部淋巴结转移或皮下软组织的转移、肝脏转移也有可能取活检；脑膜转移通过脑脊液检查，另外还有胸水检查，这些检测方法已经千锤百炼，应该很成熟了。
当然，任何有创检查均存在一定的风险，如有0.1%~0.2%的可能，老年人穿刺会出现气胸、出血等情况，或沿着穿刺部位的种植，但这种风险发生的几率小，是可控的。尤其是晚期的患者，穿刺活检对治疗决策是很重要的，利大于弊。当然还有个风险就是非常小的小结节有可能活检失败，这就要靠手术了。
菠萝：目前国内对于基因检测的管理还不够完善，大家应该怎么选择呢？
王教授：现在确实有些乱象丛生，国内有几家公司值得信赖，在质控和检测平台标准化和优化上都做了很多工作，我们的临床研究数据也是靠这些公司来提供的。建议大家选择比较大的品牌，更为可靠。
菠萝： 您根据个人经验及临床的研究合作，可以推荐几家吗？
王教授：我的了解也有限，只能推荐几家合作过的团队。脑脊液检查推荐北京泛生子，他们的团队是做神经系统肿瘤起家的，包括脑胶质瘤等。除此之外，燃石、世和、吉因加、思路迪等一些大团队的操作规范性和团队学术背景也都比较严谨，与我们有科研合作。
菠萝：液体活检最近很热，请您给大家讲讲，它到底是个什么概念？
王教授：液体活检就是对组织活检以外的，通过对血液、尿液、痰液等微创或者无创的方法就能拿到的标本做的基因分析，再帮助我们决策治疗。
目前研究最多的就是血液循环DNA（ctDNA)。肿瘤细胞破碎以后会释放一些DNA到血液里去，分离提取这些DNA（缩写为ctDNA）可以做基因分析，有可能代表你整个肿瘤的特性。
检测血液里的ctDNA，目前是液体活检中相对比较成熟的，很多指南里都有写入。它的优势有三点：
第一是血液的可及性，容易地反复获取。
第二是对于多脏器多部位转移的晚期肺癌患者，仅取一个部位的肿瘤组织（太小）往往难以完整反映整个肿瘤的全貌，肿瘤存在异质性；但是血液里的ctDNA可以来自不同原发和不同转移部位肿瘤，无论是哪个部位，肿瘤细胞坏死都会释放到血液里去。这样从某种意义上来说克服了活检的局限性，更能够反映肿瘤的全貌。
第三个就是它的实时性，可以实现动态监测，一旦疾病进展，重复组织活检不易获取，这个时候血液检查非常重要了。
但是ctDNA液体检测最大的局限，就是敏感性还没有达到理想的状态。目前最好的敏感性是在50%-70%左右。换句话说，至少30%的病人可能是假阴性（有突变，但没有检测出来）。但是它的检测特异性比较高，在90%~95%以上，意味着它假阳性率很低。也就是说，一旦检测出来是阳性，基本就可以确认；但是结果是阴性，并不意味真的是阴性。
在目前临床中，如果有可能，还是尽量使用组织标本；如果取不到组织样本，可以考虑血液检测作为补充。液体活检如果要完全替代组织活检，还需要更多数据支撑。
第二种液体活检是使用循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells，CTC))，是通过特定的方法把血液中的肿瘤细胞分选出来，再做进一步的分析。CTC目前因为分选技术的局限，在临床应用上还没有特别好的进展。以肺腺癌为例，做一次最多拿到三四个瘤细胞，因为肿瘤异质性的问题，也很难反映整个肿瘤组织的情况。所以和ctDNA相比，CTC面临的挑战更加严峻，应用受到限制。
第三种液体活检是检测一种叫外泌体的方法，它可以用来做基因分析甚至PD-L1表达等，目前还在研究阶段，临床应用还需要更多研究。
菠萝：很多肺癌患者非常担心复发。现在有研究，每过几个月用液态活检检测一次，是不是有可能比影像检测更早的发现复发灶？
王教授：现在的患者，总体比起10年前对疾病的了解、认识和关注度上已经大大的进步。经常临床上有病人问我，“我目前还没有进展，但是我需不需要去做液体活检”。这些想法可能就是源自菠萝老师和很多专家们的科普。（笑）
现在国内外有这样的研究，讲的是未雨绸缪而不是亡羊补牢。
现在我们有这么多的治疗方法，EGFR靶向药就有三代，很快会有四代。那液体活检结合二代测序，未来还有单分子测序，是否可能提前预知耐药的出现，不等它临床进展、症状加重，而是提前做干预？这样是不是能得到更长的生存时间？
从理论上是这样，国际国内的专家也在开展一些不同的干预时间节点的临床研究。但是迄今为止没有一个很好的结果报告。所以我们都在期待。
如果有病人有需求，经济条件可以承担的情况下，可不可以提前去试试？我觉得是可以的，最好可以纳入到研究里去。但是现在尚未作为常规推荐，因为毕竟没有数据。
菠萝：我经常被问到的一个问题是，患者报告上明明看到有基因突变，为什么医生说没有药可以用？
王教授：关键是有的突变没有好的对应药物。比如说，TP53是个非常普遍存在的肿瘤抑制基因。其突变就会促进肿瘤的发生。但是针对这个基因，现在没有一个成熟的相应药物，医生只能是束手无策。
还有一部分病人，确实是有基因改变，但是全世界都不知道这个改变意味着什么，更无从谈起药物治疗的问题。遇到这种情况下，医生也只能是望洋兴叹。
所以我们看基因检测报告，一定是看有药物的靶基因，才能选择相应靶向治疗。否则的话我们还是要选择传统的治疗，包括化疗，或者化疗和免疫治疗结合，和抗血管药物的联合，这些都是可以选择的治疗策略。
菠萝：为什么有的病人明明基因突变阳性，测出了EGFR、ALK这样的突变靶点，但是用靶向药效果不好？一般来说有哪些可能性？
王教授：这是一个普遍而且很学术的问题。从临床研究上来看，EGFR突变的患者依然有20%-30%的病人是效果不好的。这部分病人的无病进展生存时间大约是六个月，与化疗不分伯仲，甚至比化疗更低。现在认为这部分病人有驱动基因，但是效果不好，是因为肿瘤异质性的问题。
前面我们也谈到了，肿瘤不是铁板一块。可能检测到的是EGFR突变，但还有别的突变存在。多种基因的存在，单纯用一个靶向药做治疗效果就不好。这提示我们要么联合一些抗血管的药物，要么联合化疗，要么就把多个靶点的药物集合，看哪个是主导的，频率高的为主，再加上另外的药物。一旦检测出来EGFR突变阳性，但是疗效不好时，一定要具体问题具体分析。在这个基础上再调整方案，而不能一条道走到黑。
菠萝：说到肿瘤的异质性，基因检测里有一个数字是丰度，这是什么意思？这个高低需要大家关注吗？
王教授：如果是针对组织标本的话，丰度代表的是含量——即基因变异在整个组织里面占的比例。组织里的丰度蛮有意义的。我们团队和国际上其他的团队都有研究，如果组织样品中某个基因突变的丰度高，那就意味着它的异质性相对小一点，治疗效果往往就会更好。
但这在血液ctDNA的检测里不适用。有时候丰度很低并不代表它真的很低。因为我们对ctDNA从释放至血液、血液中的分布以及清除的整个过程不是很清楚。很多研究里，组织里的EGFR突变丰度高，比如20%~30%以上，但是血液里只有1%，所以液体活检里丰度并不能反映真正肿瘤里的丰度，临床意义有限，不用特别介意。
菠萝：最后咱们回答几个比较有代表性的患者/读者问题。老人80多岁，因为咳血去发现肺部有阴影 。医生倾向是肿瘤但是不能排除是别的炎症或者肺结核，请问现在靠基因检测或者液体活检是否可以区分不同的阴影？
王教授：刚刚谈到80岁患者，痰中有血，首先重要的是做痰液的细胞学检查，最好是把带血的痰液收集起来去做检测。如果80岁老人，周围型肺癌，肺基础情况差，如伴有严重的肺气肿、肺大泡，那肺穿刺活检有风险，就可做外周血基因检测。若基因突变阳性，对治疗就会有帮助。当然还要做一个全面的分期检查，看看其他部位，如肝、脑、骨等脏器是否有转移。
菠萝：有人复查时候发现肿瘤进展了。基因检测以前是EGFR基因19号外显子缺失，再次检测没有发现有新的突变。这时应该直接换三代，还是应该加上别的疗法做联合治疗？
王教授：我不知道他做的基因检测套餐有多大，有没有没看到T790M或者cMET等耐药基因的改变。如果检测套餐足够大，但没有出现明确耐药突变的话，可以考虑换二代靶向药，因为二代药物是更广谱的一个抑制剂。在既往的研究里面，如果没有检测到T790M耐药突变的时候，对这种病人用二代的药物， 其中位无进展生存期的时间大概是三个月左右。所以至少还有中位三个月的时间去喘口气，再去做其他的检查。
至于要不要换三代药物，取决于是哪个部位的进展。如果颅内进展了，因为三代药物入脑相对好一点，即使没有检测到T790M耐药突变，换三代药物是可以的。如果出现肝脏或者骨多脏器转移，瘤负荷大，同时身体状态好，还可以联合化疗。因此临床实践中一定要个性化地诊治。
菠萝：体内发现多发结节，取了其中一个，发现是1A期，基因检测发现 EGFR突变。是不是默认其他的结节也是这种突变的？还是说它们都是独立的？
王教授：不一定。现在发现多发的小结节越来越多。有报道过一位患者两肺的结节，分期手术，分别取出几个结节，每个结节基因检测不尽相同。因为多发结节可能是多中心起源的肿瘤，而不是转移，基因表现完全可以不一样。这可以帮助我们鉴别癌性结节是转移还是多中心起源。
菠萝：从某个角度你其实希望它们是不一样的，如果是一样的话，说明转移的概率会大。
王教授： 对的。还要结合影像。
菠萝： EGFR 18和20号外显子突变有没有什么好的药物或者值得期待的药物？
王教授：这两个突变位点也有一些药物，尤其某些18号外显子突变，使用二代靶向药，也就是泛EGFR抑制剂，中位无进展生存期时间7-8个月左右。比较难治的就是EGFR 20插入突变，一二三代药物效果都不太好。值得庆幸的是，有像波齐替尼(Poziotinib)或一些类似药物的临床研究正在国内外开展，可以参加。
还有一个在乳腺癌里针对HER2的药物叫吡咯替尼，可能对肺癌20号外显子插入突变也是有效的。这两年和未来的靶向治疗研究重点也将聚焦于这些难治的、挑战性大的靶点方面，包括我们自己中心也有一个针对20号插入突变效果比较好的药物临床试验。
菠萝： EGFR、ALK、ROS1这三个突变，很多人都挺熟悉的。除此之外，还有哪几个基因突变是明确有靶向药能治的？
王教授：cMET 突变，可以选择克唑替尼或一些新的cMET抑制剂。
RET突变，有非选择性的RET抑制剂，比如卡博替尼；选择性的RET抑制剂就是 LOXO-292等，这些药物目前国内外均有做研究。
肺癌里的HER2突变，可以选择二代药物阿法替尼或者是吡咯替尼等，有时候西妥昔单抗单克隆抗体联合化疗亦可尝试。。
还有就是黑色素瘤里比较常见的BRAF突变，在肺癌亦有BRAF V600E的变异，对这个突变位点，可给予曲美替尼联合维罗非尼治疗。药物。
KRAS 突变是全世界肿瘤人心中的痛。KRAS突变的发现比EGFR还要早，四十多年一直没有有效药物。但是最近有一些消息。比如AMG510或曲美替尼加上多西他赛，对于KRAS G12C突变也展示了一定疗效。
70%-80%肺腺癌驱动基因谱已经很明白。并且相应的药物也是越来越多，所以大家一定要有信心。鳞癌和小细胞肺癌我觉得调整研究思路走至正确道理后，也是指日可待；应在免疫治疗上做更多更深入的探索，包括预测标志、耐药等。还有抗体偶联药物亦值得期待。
菠萝：说起抗体偶联药物（ADC），最近有一些突破，包括HER2-ADC在一些非小细胞肺癌上的效果也是挺好的。
王教授：好消息会很多的。
菠萝：现在就是好消息更新的太快，需要您来多给大家讲一些，让大家充满期待。我经常说即使现在的药没有办法把患者治愈，但是大家坚持坚持，保不齐明年后年什么时候就有新的突破。
直播花絮
除了专业交流，菠萝和王教授还聊了聊她的业余生活：
非常感谢王教授的精彩分享，干货特别多。希望未来基因检测技术不断突破，为肺癌患者的精准治疗保驾护航。
感谢大家对本系列直播活动的关注，各位嘉宾的直播访谈文字稿陆续放送中：
转载自：菠萝因子
