刚确诊多发性骨髓瘤疑问多?邱录贵主任详解这10个你可能关心的问题

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说起来已经是去年的事了,2019 年 10 月下旬先后联系了多位刚确诊不久的骨髓瘤家人,希望他们能从新确诊家属的视角,在对骨髓瘤一知半解的阶段,帮忙提出一些想要了解的骨髓瘤诊疗问题。正是在家人们的大力支持下,才整理出后来对天津血研所邱录贵主任的采访提纲,也才能制作出今天这期访谈视频。

所以,要特别感谢@佐总、@晓琪、@董姐、@小暖、@坤哥 的帮助,感谢你们帮忙从新确诊家属的视角帮忙列举问题。


更要感谢邱录贵主任的公益心和博爱心,在百忙之中抽出时间来接受我们的采访,事无巨细的耐心解答大家提出的问题。印象最深的是当提到“骨髓瘤患者确定方案后,选择国产的药物与进口的药物区别大吗?能不能开始用国产,病情出现进展改用进口药物?”这个问题时,全程严肃不苟言笑的邱主任也无奈的会心一笑说:“我觉得这个问题,大概也是我们中国人才能提出的问题”,然后给做了细致解答。本来采访这样的知名专家说实话挺紧张的,但从这个问题之后立马放松下来了,能感受到邱主任确实是医德医术水平高又懂患者的好专家。


嗯,话不多说,赶紧一起来认真听听邱主任的这期专家访谈吧,温情提示下,都是干货,不要快进哦。

附访谈文字实录:


1、首先请邱主任介绍下多发性骨髓瘤的诊疗现状


邱录贵主任:谈到这个多发性骨髓的诊疗现状,我先简单说一下这个疾病。


多发性骨髓瘤,应该来说在中老年当中是一个越来越常见的血液系统肿瘤。这个疾病在西方国家,很长时间都是第二位的血液肿瘤,也就说最常见的血液肿瘤是淋巴瘤,第二位的就是多发性骨髓瘤,第三位才能排到白血病。在我们国家,既往一直认为这个疾病是比较少见的,但是现在发现这个疾病越来越常见,可能原因有几个方面:一个是的确中国快速进入老龄化,作为一个老年常见的肿瘤,随着人群老龄化它发病率肯定会增加,这是一方面;新的诊疗技术,使得多发性骨髓瘤病人治疗效果越来越好,生存期越来越长,累积病人也就越来越多。


所以目前在中国,淋巴瘤当然肯定是最常见,已经超过白血病,成为最常见的血液肿瘤,第二位目前可能还是各种类型的白血病,第三位是多发性骨髓瘤,目前中国的多发性骨髓瘤发病率大概跟髓细胞白血病(急性髓细胞白血病)的发病率差不多。从中国国家癌症中心目前登记的肿瘤的发病率和死亡率来看,中国的多发性骨髓瘤发病率大概在 10 万分之 2-2.5 之间,或者如果放宽一点,大概 10 万之 2-3 之间,基本上跟我们髓细胞白血病发病率是差不多的,所以说这个疾病也是越来越常见。


这个疾病在近十几年,特别是这四五年来说,无论诊断和治疗,都取得了非常大的进步。从诊断来说,我们对多发性骨髓瘤诊断标准,进行了三次的更新。


从 98 年的这种比较复杂的一个诊断标准,所谓主要条件、次要条件进行组合的诊断标准,到 08 年确定的以 CRAB 症状,也就说它的主症,就是肾功能损害、贫血、骨病和高钙血症这几个主症,加上血和或者尿当中有 M 蛋白,骨髓通常来说有克隆性的浆细胞超过 10% ,来进行诊断。


16 年又对这个标准进行了更新,主要的就是增加了一部分高危的冒烟型骨髓瘤,也就没有症状的骨髓瘤,这部分病人很容易进展到有活动性的骨髓瘤,所以诊断标准把这部分病人又叫 SLiM ,它包括:诊断的时候做骨穿,浆细胞比例很高,超过了60%;第二个我们通过更精确的这种影像学检查,比如说核磁或者 PET-CT 检查,发现了两个直径超过 5 毫米以上的这种溶骨性损害,这种情况;还有比如我们做游离轻链检测,这种正常的和异常的比值超过了 100 。有这三个指标之一的没有没有症状的冒烟型骨髓瘤病人在两年之内,他可能会进展到有活动性骨髓瘤的概率会超过 70% 甚至 80% 。所以这次修订就把这部分病人也纳入到活动性骨髓瘤当中。所以现在骨髓瘤诊断,临床的表现,我们叫 CRAB-SLiM 。再去结合血尿 M 蛋白鉴定的结果,和我们骨髓当中证实它是克隆性浆细胞,排除了其他的疾病,我们就进行诊断,这是一方面,从诊断的角度来说进行了更新。


第二方面,对多发性骨髓瘤的预后分层也进行了更新。最早的 Durie-Salmon 分期,它更多的是反映临床的一种进程,所谓一期、二期、三期,主要是体内的肿瘤负荷和器官功能损害。它跟预后有一定的关系,但是不是说那么准确。后来出现了叫国际预后分层,就两个简单的指标,血清学指标 β2 微球蛋白和白蛋白水平的异常来进行分级。到现在 14 年以后,我们叫修订的国际预后分层,也就是 R-ISS 分期,这个分期是综合的一个预后分层系统,除了 ISS 分期以外,结合了遗传学,因为遗传学是能够更好地反映肿瘤细胞生物学本质的指标。再结合了反映肿瘤增殖的一个指标:乳酸脱氢酶,能够进行更好的预后分层。所以说这是从诊断上来说,主要有这些进展,特别是在遗传学这块,遗传学对预后的影响,可能是比其他指标更加准确来进行预后判断,这是诊断。


治疗的进展,应该就是比诊断更快、更多。我们多发性骨髓瘤的治疗,大概可以分成几个阶段。第一阶段我们叫 2000 年以前的阶段,这个阶段基本上就是从上个世纪 60 年代马法兰应用到多发性骨髓瘤,取得比较好的治疗效果以后到 2000 年左右,基本上就是我们叫传统的化疗时代,主要的药物包括烷化剂马法兰、环磷酰胺,蒽环类药物像阿霉素,以及皮质激素类药物地塞米松,以这些药物为主。当然还有氮芥类的药物,这些药物来进行治疗。包括 90 年代的自体的造血干细胞移植(自体骨髓移植),这都属于传统化疗时代。


在 2000 年以后,就是两大类药物的出现,我们的治疗进入新药时代。一个就是免疫调节剂,最早沙利度胺,然后是来那度胺;再一个就是硼替佐米,第一个上市的硼替佐米在 04 年,就是万珂,这是第一代蛋白酶体抑制剂。这个大概持续到 15 年左右,我们叫第一代的新药时代,这使多发性骨髓瘤疗效,特别是总的有效率,还有近期的疗效和远期的生存,得到了非常显著的改善。


15 年以后,主要在 15 年,在美国一年批准了 5 个用于多发性骨髓瘤治疗的药物,包括第二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米和伊沙佐米。还有两个单克隆抗体,CD38 单抗和 CS1 单抗,再加上一个 HDAC 抑制剂批准上市。所以那一年在美国叫作骨髓瘤年,那年 ASH 会议上大多数进展都是围绕这些药物。


近几年随着单克隆抗体的应用,还有更多的新药的开发,我们就进入了第二代新药和免疫治疗时代。近年开发出了完全新型的药物,比如说 XPO-1 和蛋白转录因子的抑制药物 Selinexor 。还有针对 BCMA 靶点的免疫治疗,包括抗体介导的免疫治疗,和 BCMA 的 CAR-T 这些治疗。所以说现在我们已经或逐渐要进入到新型的新药,或者说第二代新药和免疫治疗时代。


所以总体来说,多发性骨髓瘤的诊治进展是非常快的。这个诊治的快速进展,使得多发性骨髓瘤的疗效,特别是长期生存,得到非常显著性的提高。一般来说在 2000 年前,或者 2000 年左右的时候,病人中位生存期大概三年不到,到 2010 年左右就随着我们第一代新药的应用,病人的中位生存期延长到了 6-7 年。预后好的病人大概可以延长到 8-10 年左右生存。当然这些是指参加临床试验的这些优选的病人,在真实世界研究当中,我们回顾了一下我们中心自己的结果。应该说我们在2003 年以前分析的 200 多例,接近 300 例病人,中位生存期大概只有 27 个月。2003 年到 2007 年、2008 年这几年,我们通过应用沙利度胺,病人中位生存期延长到 40 个月。其中完全按照我们设计的方案治疗的病人,中位生存期就接近 58 个月了,所以说得到非常显著提高。


现在我们总结到大概 2014 年的病例,就是第二套方案的病例,中位生存期已经大概在 66 个月到 70 个月左右,当然现在我们还在进步。所以总体来说,这些诊断治疗,特别是治疗的进展,使得多发性骨髓瘤病人的生存期的确得到了非常显著性的延长,这是大概的一个概貌。


2、多发性骨髓瘤的先兆症状有很多,经治疗后症状会有所缓解,那以骨折为主要症状确诊的骨髓瘤患者,是先对骨折部位做处理还是立即开始骨髓瘤的治疗?骨折手术还有必要做么?


邱录贵主任:多发性骨髓瘤的骨病,是多发性骨髓瘤的一个很重要的临床特点,也就是其他肿瘤相对比较少见的一个临床特点。发病原理,是由于肿瘤细胞,或者说还有它的微环境的刺激,使得多发性骨髓瘤病人发生破骨活化、成骨受到抑制,所以出现溶骨性损害。它的主要表现为骨痛,进一步可能会产生骨折,这种自发性的,我们叫病理性骨折,在多发性骨髓瘤当中,还是比较常见的一个临床表现,同时也是影响病人生活质量,甚至影响到病人生存的一个很重要的并发症。


骨病,特别是骨折起病的病人,是先进行系统治疗,还是做骨病的治疗呢?这个需要血液科医生和骨科医生来共同讨论。


多数情况下,多发性骨髓瘤应该说它是个相对惰性的肿瘤,相对急性白血病来说,它是个相对惰性的肿瘤。当然相对慢性淋巴细胞白血病来说呢,它又是个侵袭性肿瘤,所以它是介于惰性和侵袭性之间的一个肿瘤。多数情况下来说,如果有手术指征,应该先做手术,对多数病人来说,你晚一个月治疗和早一个月治疗,对 TA 的疗效和生存可能影响并不大。所以如果说有手术治疗指征,比如说这个病人是一个急性的脊髓压迫,造成了瘫痪,或者大小便失禁,如果能够做手术,应该尽快做手术,解除脊髓压迫。这样的话,一个是有利于生活质量,另外有利于后面的治疗。因为你要长期卧床的话,是严重地影响到这个病人的治疗。一旦卧床,可能感染等等一系列并发症就来了,所以在这种情况下,应该优先进行手术治疗。包括其他负重骨折,如果能做手术,应该先做手术。等恢复以后,再进行多发性骨髓瘤的治疗。


当然,还有一些特殊情况,比如说这个病人,如果同时又有肾功能衰竭这种情况,可能就没办法同时做手术。所以这种轻重缓急和先后次序,最好由多学科讨论,骨科、血液科来一起讨论,来决定它治疗的先后顺序,也就根据轻重缓急来进行选择。


3、刚确诊的骨髓瘤患者,确定分型分期做完后,如何选择化疗方案?


邱录贵主任:应该说,现在无论是我们中国也好,国外也好,对多发性骨髓瘤一线怎么治疗选择,实际上有很好的指南。在中国当然情况会比西方国家复杂,主要是因为我们医保水平的限制,经济条件的限制,影响了治疗选择。比如说我们会有优先推荐的方案,和靠后推荐的方案这些。我想这个方案的选择,应该是由医生和病人经过讨论以后,来选择恰当的方案,不一定是最优的方案。因为正常来说是对这个病人是最优的方案,但有可能这个病人 TA 没有经济条件来使用。所以说医生和病人、病人家属进行讨论以后,选择一个适合这个病人的方案。


从总体来看,目前来看,在多发性骨髓瘤的一线治疗,我们的基本原则就分成两大部分人群来进行治疗。在国外叫做适合做移植和不适合做移植的病人来进行治疗。在中国我们不能谈到适合或者不适合,因为主要原因就是在中国,很大一部分适合做移植的病人 TA 没有做移植。所以说我们叫做要做移植的病人,和不打算做移植的病人,来进行选择。


如果说准备做造血干细胞移植的病人,一般来说我们会选择 TA 合适的诱导治疗方案。一般来说,现在优先推荐的方案是同时含有蛋白酶体抑制剂,比如硼替佐米或者伊沙佐米,和免疫调节剂沙利度胺或者来那度胺,再联合地塞米松。当然有可能还有一部分也可以选择以硼替佐米和地塞米松,再联合一个烷化剂比如说环磷酰胺,或者是一个蒽环类药物,比如说阿霉素。这个方案也就是我们通常来说叫三药为基础的诱导治疗方案,来进行诱导治疗。一般来说,诱导治疗疗程大概 3-4 个疗程,多数病人可能就能够达到部分缓解以上,这时候就可以动员外周血干细胞保存起来,后面再进行自体造血干细胞移植,移植后再做适当的巩固,或者不做巩固。如果缓解得很好的话,可以不做巩固,然后直接进入到口服的维持治疗。


如果说是一个不打算做移植,或者 TA 身体状态不能耐受移植的这种病人,如果年轻体能状态好,还是刚才谈到的,就是适合做以这些三药为基础的诱导方案,可以做到四个疗程左右,评价效果怎么样。如果达到有效,部分缓解以上,继续用这个方案,甚至可以到一年左右,9-12 个疗程,也就是说把诱导和巩固加在一块,达到一个很深的缓解以后,后面进行维持治疗。


特别忌讳所谓去试,这个方案那个方案去试。这个呢医生也要注意,家属也要注意。我们任何一个疾病,刚才谈到的慢淋也好,或者其他疾病,包括多发性骨髓瘤,一旦确定一个方案,如果这个方案是有效,而且能够耐受,不应该轻易地更换方案。现在虽然有很多药物可以选择,但是如果你无序地、没有规范地用药以后,会导致你不知道这个病人对这个方案是有效还是无效,耐受性好还是耐受性不好。


所以我们要规范性地用药,也就是说我们设计一个方案一线治疗,我们的一线治疗就包括了一个整体治疗,也就适合做移植的,包括诱导、移植和维持治疗。如果不做移植的病人,我们诱导加巩固,这样一个多疗程的一个治疗,然后进入到维持治疗。


到疾病进展以后,我们说他的一线治疗到此结束了,需要进入到二线治疗。这样的话,我们医生就会很好选择,二线治疗的方案就比较好确定。所以不是说今天去试这个药,明天去试另外一个药物,这就是说我们治疗当中,选定一个方案以后,用这个方案定期进行疗效评估,看它有效没效,一般来说,我们会两个疗程做一次疗效评估。另外作为一个惰性疾病,它并不容易达到完全缓解,不是说一定要去达到完全缓解,没达到我就去更换一个方案,反复频繁去换药,这是非常忌讳的。


4、初治患者选择方案时,假如身体耐受程度一致,是多药还是单药控制病情好?


邱录贵主任:总体来看,单药治疗一个疾病,尤其这种发病因素很复杂的一个疾病,它没有一个真正的这种驱动性靶向基因的这些疾病,应该是单药效果总体是不理想的。


单药应用,当然少数疾病,比如说慢性粒细胞白血病,它是专门针对它的发病的一个驱动性基因 BCR-ABL ,只要把这个基因控制住了,这个病就能够得到非常好的控制。但是多发性骨髓瘤,包括刚才我们谈到的慢性淋巴细胞白血病,它并不是由单一一个基因驱动的疾病。所以总体来说,单药治疗效果不是非常理想。一般来说像在一线治疗,我们基本上不会用单药。在复发难治的,一开始会用单药,主要是看看单药效果好不好。但是等这个药上市以后,基本上还是会联合用药。


所以说总体来看,多发性骨髓瘤,至少在诱导治疗阶段,不适宜用单药来进行诱导。除非这个病人体能状态实在太差了,不适合一开始用这种联合治疗。这是一个基本的原则。这个选择需要根据病人的体能状态,如果体能状态相同的情况下,有条件的单位,像我们做研究的角度来说,会根据病人的预后不同,来选择不同的治疗组合。比如说现在年轻的体能状态良好,如果不考虑经济因素的话,我们一般可能现在从国际上推荐的是 VRD 方案,也就是硼替佐米(万珂),联合来那度胺(瑞复美),加地塞米松,作为一个优先的推荐。


但是对一部分高危的病人,可能这个方案仍然是不够的。所以我们正在研究,比如说再联合第四个药物,一部分高危的病人,如果 TA 耐受性良好的话,再加上一个细胞毒性药物。或者经济条件特别好的,再联合一个抗体类药物 Dara 。所以说总体来看,在相同情况下,我们会根据预后分层,来决定 TA 是两药、三药,还是四药来进行治疗。


当然作为一个年老体弱的病人,我们在预后分层治疗当中,可能首先要考虑 TA 的体能状态,TA 的耐受性如何。比如说一个 80 岁的病人,即使 TA 情况很好,我们都把 TA 归到虚弱的病人。通常我们可以用两药来进行治疗。如果说 TA 是体能状态处于中等状态的老年人,我们可能用减量的三药来进行治疗。如果 TA 的确身体状态很好,跟年轻人一样的体能状态,我们可能参照年轻人的治疗方案来进行治疗。所以说不是一概而论。


5、骨髓瘤患者确定方案后,选择国产的药物与进口的药物区别大吗?能不能开始用国产,病情出现进展改用进口药物?这样做的有效率和临床疗效如何?


邱录贵主任:我觉得这个问题,大概也是我们中国人才能提出的问题。应该来说,如果我们是从正规渠道购买的药物比如说像中国的硼替佐米上市也好,还是来那度胺上市,因为它是一个化学药物,结构、药物代谢那些完全一致,要做一致性评价,就认为它就等同于跟国外的药物一样。


那么是不是没有差异呢?至少目前没有做过这种真正头对头的比较,当然另外有些药物是做过比较,比如生物类似药,CD20 单抗(利妥昔单抗),它上市前,我们叫生物类似药的这种相似性评价,是头对头进行的,包括它的药代动力学和疗效安全性,要高度相似才叫生物类似药。对这些化学药品,目前总体是从这种一致性评价来做的,也就是它的结构纯度、药代动力学都是一致的,就认为它应该是跟国外的进口药是没有差异的。但是不是完全没有差异,因为没有这种头对头地去比较,的确不好说。


但总体来说,我们认为同样一个药物,不是说你用了国产的,然后再去用进口的。一般来说,比如 TA 吃国产的来那度胺,如果无效了,对绝大多数病人来说,可能TA 用进口的也是无效的,因为它完全是一类的药物。当然你买到的假药是另外一回事,比如有很多病人在印度买药,它可能号称是来那度胺,可能它是沙利度胺,甚至连纯度等等也不够的情况下,的确我们也看到,一些病人他原来吃印度的无效,换成进口的有效,有这种情况。


所以总体来说,我们从医生的角度,不会建议说先试用国产的,无效再换进口的。我们一般认为,这个药物如果无效了,这一类的药物无论是进口还是国产,我们不会在国产和进口之间进行更换,只会在不同的药物间进行更换,或者不同的治疗方案来进行更换。


6、现在骨髓瘤的新药越来越多,那还有必要做移植么?移植的过程大概是怎样的,花费如何?很多病友对移植有恐惧感,觉得移植就是最后一搏。


邱录贵主任:的确现在各种类型的药物很多了,现在如果在欧美国家,药物可及性很高的情况下,有很多治疗选择。当然在国内的选择相对更少一些,特别是国内很多病人因为经济条件原因,还有些新药是不可及的。所以说我们国内和国外的情况还不太一样。


即使在西方国家,欧美发达国家,有这么多药物可以选择的情况下,现在大量的临床试验已经证明,至少在目前的情况下,自体造血干细胞移植不可替代。对于年轻体能状态良好,这个年龄上没有绝对的限制,通常比方 65 岁、70 岁,甚至在美国有的医生认为,80 岁仍然可以做自体造血干细胞移植,前提是经过体能状态评价,TA 能够耐受这种大剂量马法兰预处理的话,那么就可以接受自体造血干细胞移植。


到目前为止来说,即使在美国,有这么多新药的情况下,应该说自体造血干细胞移植仍然是不可替代的。尤其是对于那些中高危的病人,这种大剂量化疗,加上自体造血干细胞支持下的自体造血干细胞移植,仍然是不可替代的。因为它能够显著地延长病人,不仅仅是这种我们叫无进展的生存、缓解的时间,而且总的生存时间都能够得到显著延长。


所以到目前为止,应该来说自体造血干细胞移植,在这种相对年轻体能状态良好的病人当中,作为一线标准治疗一个部分的这种地位没有变化。在这里我还要特别提到,在中国呢,一个是很多地方没有开展造血干细胞移植的条件,第二个我们中国的医生对它的作用,有些理解不深。尤其是我们病人,对造血干细胞移植有些恐惧和担心。


实际上来说,自体造血干细胞移植是一个非常安全的治疗,而且相对于这些新药来说,它是一个非常经济的治疗。从安全性的角度来说,像我是从研究生开始就做造血干细胞移植。在 90 年代,的确还是有不少的风险,10% 或者 20% 的风险,但是现在随着我们技术改进,特别是支持治疗的加强,自体造血干细胞移植跟普通的化疗的安全性,几乎可以相比。比如说像我们中心,从 2003 年我们这个中心恢复做造血干细胞移植以来,我们自体造血干细胞移植做了上千例的病人。真正的移植相关死亡,就是因为移植直接导致的死亡只有一例病人。后期并发症死亡的病例是非常非常少的,所以说现在的风险,可能是 1%、2% 的这种风险,这是从安全性来说非常高。


因为现在实际上来说,它就是一个干细胞支持下的大剂量化疗,有干细胞支持,它造血恢复可能比我们做白血病的强化治疗,恢复得还要更快,更迅速,所以这是个安全的治疗。从费用来说,实际上自体造血干细胞移植费用是可控的,一般来说我们现在的费用,包括动员干细胞到移植的费用,大概就十几万。移植过程可能在既往的预处理,是用以前的药物的情况下,可能整个移植过程,大概 8-10 万块钱,加上动员干细胞 5 万左右,大概十几万,不到 20 万。这个费用相当于我们现在用一些刚刚上市的这些进口药物,比如说达雷木单抗,也就是 Dara这个单抗,叫兆珂这个单抗这个药物一个疗程的费用。而用这个药物一年的费用,自付部分可能就几十万。所以做自体造血干细胞移植费用,远远低于很多新药的费用。而它的效果是不可被替代的,所以说中国多发性骨髓瘤做移植的比例还是太低太低。


在欧美国家好的这种大的中心,多发性骨髓瘤这种体能状态良好,相对年轻的病人,大概 80% 的病人是接受自体造血干细胞移植的。而在我们国家,应该来说比例还非常低,如果从整个国家来看,可能连 10% 都不到。好的中心 20%、30% ,我们中心大概能到一半,甚至接近 60% 适合做移植的病人做了移植。


所以说我们在会议上包括对医生的宣传,就是反复地强调,这是目前来说安全性可靠,疗效确切,费用可控一个非常重要的治疗,对年轻病人,应该作为整个一线治疗的一个部分。


7、多数骨髓瘤患者难以避免复发,如果移植后复发,该如何选择治疗方案?继续化疗,还是二次移植,或是有其他更好的治疗方法?


邱录贵主任:多发性骨髓瘤,到目前来看,即使在西方国家有这么多好的新药的情况下,的确多数病人不能治愈,他们会反反复复复发。当然到最后,如果反复多次复发以后,可能就没办法治疗了。现在新药研究,逐渐使得一部分的复发难治的多发性骨髓瘤,能够再次缓解、再次延长生存期。


对于复发以后的治疗,不管是 TA 既往做移植,还是不做移植,复发以后的治疗需要考虑的因素就比初治考虑的因素更加多。我们需要考虑到这个疾病本身的因素,比如这个疾病它原来是惰性的,预后好的,现在复发以后又变了,变成这种高危侵袭性的了。还是它还是保持一个比较稳定的遗传学的异常,它还是一个预后比较好的。也就是我们首先要考虑疾病本身的性质。


第二个要考虑病人的因素,比如说 TA 得病时 70 岁,或者年纪已经比较大了,如果再过了好几年以后复发,TA 年龄又进一步增大了,这时候器官功能可能就比前面又更差了,所以需要考虑。还需要进一步考虑的是,第一次 TA 用的什么方案,用这个方案以后效果怎么样,耐受性怎么样,缓解了多长时间。TA 是在治疗当中进展的,还是停药了很长时间再进展的。这些因素来综合考虑,包括还有一个在中国无可避免的病人的经济承受能力等等,这些综合考虑。


一般来说,一旦一个复发的病人,特别是多次复发的病人,最优的选择就是参加临床试验。如果说你在这个医院治病,这个医院有临床试验的话,优先是参加临床试验。无论是从疾病治疗本身的角度,从经济的角度,还是从医生观察这个疾病的仔细的程度,参加临床试验都是一个最佳的选择。


第二个当然就要由医生根据刚才谈到的这些因素,来选择后期的治疗方案。比如,如果说这个病人是一个治疗的很规范的病人,应该说治疗选择就会更好。比如说我就是用硼替佐米为基础的方案诱导,然后做移植或者不做移植,做维持治疗。如果TA 缓解了好几年再复发,可能用原来的方案仍然有效。当然如果说是在治疗没缓解多长时间就复发,那必须更换治疗方案,更换既往没用过的药物,或者包括这种组合的方案。所以这是个基本的原则,具体就是每个病人情况都不太一样,没有统一的标准治疗方案。所以一旦到了复发难治以后,没有统一的标准的治疗方案,需要综合各种因素来进行选择。


8、骨髓瘤的不同分型是否决定了治疗中进行的复查侧重点不同?如何评估疗效?


邱录贵主任:任何一个疾病的疗效判断,首先是病人临床的客观的这些症状的缓解,比如他原来有骨痛,经过治疗后骨痛缓解了。原来有贫血,血色素上到正常了。原来有肾功能不全,现在肾功能也恢复正常了,这些都是一些临床的指标。


多发性骨髓瘤本身疗效观察的指标,首先是血和尿的 M 蛋白鉴定,包括定量的和定性的。在我们国家存在的一个很大的问题,就是我们很多医院只做血的相关的检查,血的这种 M 蛋白鉴定,而不做尿的。我们在疗效评价当中,是一定要同时结合血和尿的来进行,尤其是轻链型的病人,往往血当中,它全部滤过到尿当中,甚至血里可以是阴性。所有对轻链型来说,这种尿的 M 蛋白鉴定,包括定量和定性,它的重要性就比其他类型更加重要。其他类型虽然总体来说也需要结合,但是有这种完整 M 蛋白的,血相对还比较准确。但是如果是轻链型,一定要做尿的。


而且我们不能仅仅是看这个血当中,比如说这个免疫球蛋白 IgG 的水平,IgD 的水平,或者 IgM ,或者 IgA 的水平。这个里头包括正常的和异常的,所以我们 M 蛋白鉴定是要做蛋白电泳,看它异常的 M 蛋白所占的比例,再乘上总的蛋白量,这是它的定量的。


定性就说它是哪种类型。尿的也是,我们应该要留 24 小时的尿,然后要把这个 24 小时尿的量要记下来,混匀以后,再取样 10 毫升左右,再去送检,确定它的 M 蛋白的量和它的类型,然后再进行计算。结合尿的总量来进行计算,这 24 小时尿的 M 蛋白有多少,已清除了多少。一般我们疗效评估是血的 M 蛋白清除 50% 以上,加上尿的 M 蛋白清除 90% 以上,这才能叫部分缓解。完全缓解是指血和尿当中,免疫固定电泳都阴性了,同时再去复查骨髓,这时候骨髓当中这种浆细胞比例低于5% 了,我们叫完全缓解。当然前提是这个病人临床上这些症状也都明显缓解了,这才能叫完全缓解。


所以说多发性骨髓瘤疗效评估,是一个非常专业的事情。可能不是专业做骨髓瘤的医生,都不一定会完全掌握。所以这个要非常专业,绝对不是病人自己能够去进行评价的。


9、冒烟型的骨髓瘤是否需要治疗?如何判断疾病进展?


邱录贵主任:多发性骨髓瘤,现在看来它的发病是有一个过程的。比如说从梅奥中心最早流行病学调查中发现的这种我们叫不明意义的单克隆免疫球蛋白异常(MGUS)的病人,是在正常体检当中发现的单克隆免疫球蛋白增多症,然后一做固定电泳,它是个单克隆的。但是没有任何临床表现,这种在体检当中,尤其在老年人群当中,会发现越来越多。


超过 85 岁的这种人群,甚至有高达 1/4 的人,你去做免疫固定电泳,它是有单克隆免疫球蛋白的。但是绝大多数人不进展,所以它是个癌前病变。其中一部分病人,大概每年会有 1% 到 2% 会逐渐进展,进展到冒烟型骨髓瘤。所谓冒烟型骨髓瘤就是,它是介于我们活动性骨髓瘤和前面 MGUS 阶段,这中间叫冒烟型骨髓瘤。


虽然它很多指标已经有明显进展了,比如说它的 M 蛋白量已经超过 20 克或者 30 克了,浆细胞核或者浆细胞比例超过 10% 了,但是它没有任何的临床表现,没有CRAB 症状,这些既往我们叫冒烟型骨髓瘤。现在在冒烟型骨髓瘤当中,就刚才我谈到的诊断标准当中,又把有 SLiM 症状的,也就是说浆细胞比例特别高(超过60%)的,游离轻链比值超过 100 的,直径超过 5 毫米的溶骨性损害有两个或者两个以上的这些病人,就是高危的。这部分病人我们已经划入到活动性骨髓瘤当中,来早期进行治疗。而且早期对这些病人进行干预以后,发现这部分病人不仅进展到有症状的阶段显著延长,而且总生存得到显著延长。所以这部分病人就作为活动性骨髓瘤。


但是现在看来,这样的一个标准还是偏粗.所以现在有越来越多的人去找各种指标,来去判断这个病人会不会早期进展。比如说现在梅奥中心发现几个指标,比如说浆细胞比例超过 20% ,M 蛋白超过 20 克,游离轻链异常比值超过 20 ,这三个因素当中,如果没有任何一个因素,或者只有一个因素,这些病人几乎十年之内很少进展,TA 根本无需治疗。


如果是有两个或者三个因素,就属于高危,这些病人可能两年之内进展的风险就会超过 50% ,所以这部分病人我们就叫做高危。这部分病人现在大家都在设计方案,对这群病人进行干预。一个是看看早期治疗能不能使 TA 彻底治愈,另外一个就是说有些什么方案,使 TA 能够缓解很长时间,总生存得到延长。


这些病人是觉察不到的,因为没有症状,这些我们要做精细的检查以后,然后去判断是低危、中危还是高危。一旦是高危的病人,现在主张早期进行干预。当然从病人的角度来说,当然症状是逐渐出现,进展的指标就是逐渐出现了这些临床表现,比如说骨痛,原来不痛,现在痛了。原来没有贫血,出现了贫血。原来肾功能正常的,出现了肾功能异常。或者原来 M 蛋白量比较低,现在快速进展、快速升高,这些都是疾病进展的表现。


应该来说,对病人来说,诊断以后,由医生去判断需不需要早期干预。如果不需要早期干预,刚才我谈到这种低危的病人,就定期去看医生,三个月到半年左右定期去复查,这样的话能够及时了解到疾病变化的情况。如果有进展,能够及时得到治疗。


10、能否介绍一下对于骨髓瘤 CAR-T 的效果及应用前景


邱录贵主任:CAR-T 细胞治疗当然现在很热。CAR-T 细胞治疗实际上就是一个,我们叫基因治疗加免疫治疗的这样一个组合,因为它是对我们的 T 细胞进行基因工程修饰,然后再接上一个抗体,去识别肿瘤细胞。识别以后,通过体内大量扩增这种T细胞,来杀伤肿瘤细胞,这样一种我们叫细胞免疫治疗。而且也是迄今最成功的,真正成功的细胞免疫治疗。


现在主要做的病人就两大人群,一个就是各种类型的 B 细胞肿瘤,包括 B 细胞的急性淋巴细胞白血病,B 细胞的淋巴瘤。第二人群做的最多的就是多发性骨髓瘤,多发性骨髓瘤现在来说,对 CAR-T 治疗主要针对的靶点,就是我们叫 B 细胞成熟抗原,即 BCMA 这个抗原。因为这个抗原几乎在多发性骨髓瘤细胞,基本上都是特异性的表达,所以说它是个相对很特异的一个抗原。CAR-T 目前就针对这个抗原设计的治疗。


目前 CAR-T 总体来说,还处于临床试验阶段,还没有真正的这种商品化的产品上市,目前都是在做临床试验当中。比如说我们中心现在就有三个 BCMA 的 CAR-T 细胞治疗在做临床试验。当然作为一个新的治疗方法,或者新的药物,首先用于的是这种复发难治的病人,甚至说现在主要是,至少是三线或者三线以上的治疗失败的病人,才会做这种 CAR-T 细胞治疗。因为总体来说,就是刚才谈到,一个它现在还没有商品化,第二个它的治疗当中还是存在风险的,有相关的不良反应,甚至有的可能还是致命的。


所以说目前主要还是在做临床试验,做临床试验主要是放在现有的治疗无效的病人来进行。但是的确效果是非常好,现在从国内国外报告的临床试验来看,它的有效率在 80% 到 100% 之间,而且其中很多一部分病人,能够达到深度缓解。


当然现在来看,至少对末线治疗的病人来看,它还是不能治愈。多数的研究结果显示,缓解的时间大概在一年半左右。当然另外还对有一部分病人效果不好,比如有这种髓外的浆细胞瘤的病人,应该说效果有限,但是复发进展仍然很快。应该说CAR-T 的治疗,是我们所谓免疫治疗,特别包括 CAR-T 和抗体治疗,应该说为我们包括多发性骨髓瘤,或者其他的肿瘤,提供了一个新的很有效的这种治疗的方法和治疗的武器。


应该说总体发展前景是好的,我们也在逐步研究,它逐渐从末线治疗到逐渐往前靠,特别是对高危预后不好的病人,我们可能会逐渐地从三线移到二线,甚至有选择的,作为临床试验来说,可以考虑对于一部分特别高危的病人,放到一线,比如说我们将来可能设计自体移植加 CAR-T ,来对高危的放在一线治疗,看看能不能使这部分病人的预后,从现在目前标准治疗的三年左右的生存时间,得到显著延长,甚至乃至给 TA 治好。所以这是目前总体的一个发展方向。


对骨髓瘤病友及家属有什么想说的


邱录贵主任:谁都不希望得病,更不希望得肿瘤。但是人总会是生病的,人的寿命再长,毕竟不能长生不老,面对疾病首先要面对现实。人最好的去世的方式就是无疾而终,这是最理想的。器官功能衰退了,没有明显的任何的不舒服,没有任何的重大的疾病,这是少数人是可以达到这种程度。


另外一个当然就是说,死亡方式还有一个:意外,既往的话传染病。现在因为我们社会发展以后,老龄化以后,实际上就说人的疾病主要包括几大类,一个是退行性变,比如心脑血管病,这是退行性变造成的,这是最常见的。第二就是肿瘤,因为基因突变、细胞恶变。所以说并不是说医疗条件好了,这些疾病就不发生了。即使在美国,在西方国家这么发达的情况下,肿瘤大概是 1/3 的人去世的原因,所以说这个要面对现实。


多发性骨髓瘤,在所有肿瘤当中,应该来说它既不是最恶的,但是也不是预后最好的,它是介于中间的一个肿瘤。现在虽然不能治愈,但是随着我们现在医疗技术的改善,药物的开发的进展,应该说多发性骨髓瘤的预后,已经比以前得到了非常显著性的改善,比如就像我前面谈到的,我们既往的病人,中位生存期大概只有两年多一点的时间,现在我们即使不是参加临床试验的病人,所谓叫真实世界,我们治疗的病人,现在中位生存期已经差不多六年左右了。应该说延长提高了一倍都不止,我想将来还可以有更长时间的这种生存期的延长。


而且随着我们治疗技术的改变,的确还有一部分病人,可能是能够被临床治愈的,比如说十年以上不发展、不进展、不复发,这叫临床治愈。这在欧美国家的报道,移植病人当中就可能大概有 15% 到 20% 的病人,是能够有这种情况。在我们的研究当中,我们做的临床,凡是接受了我们非常规范的治疗的病人,现在中位生存期可以达到八年左右。做移植的病人,甚至中位生存期已经差不多十年左右的时间了。


所以说还是要充满希望,最佳的办法就是,一要正确面对这样一个现实,保持乐观的心情,同时密切配合医生的治疗,包括遵从医生的医嘱。除了在住院期间以外,你回家以后也尽量要遵从医嘱。还有就是定期随访,得到医生的指导,包括你停药还是不停药,你用多长时间的治疗,你在这期间需要注意什么。另外定期随访,能够早期发现复发,这样的话,会得到更有效的治疗。


所以说医生和病人的相互的这种密切的沟通,共同来面对这个疾病,这是战胜疾病的最佳的方法。

转载自:骨髓瘤之家病友会