【编者按】
《2018全球癌症统计数据》对全球185个国家36种癌症的发病率和死亡率进行了估算，报告指出，癌症的某些病因正从之前的与贫困和感染相关转向与生活方式相关。因此，中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会与光明网联合推出了“人类致癌物及其预防”系列专题，以科普人类致癌物、分析肿瘤病因为主要内容，邀请医学领域内的专家撰文，解答大众对于癌症的疑惑，帮助大众了解肿瘤成因、着重预防。愿更多人远离癌症，健康生活。
本篇是“人类致癌物及其预防”系列专题第六期。
呼吸是人类最基本的生命活动。在平静状态下，正常人每分钟呼吸12-18次，每次吸入或呼出的空气量为400-600毫升，每天吸入或呼出的空气量达到10800升。如果不能呼吸，人在几分钟内就可能死亡；如果空气不干净，我们就会感觉不舒服；如果长时间吸烟或暴露于严重的灰霾环境，就会产生包括肺癌在内的各种疾病。
No.1 吸烟
世界卫生组织的数据显示，目前全球有11亿吸烟人口，其中我国有3.3亿烟民。全球每年因吸烟死亡的人数达800余万，其中700万死于吸烟直接引起的疾病，120万死于二手烟引起的各种疾病。吸烟引起的疾病包括慢性阻塞性肺病、肺炎、冠心病、高血压心脏病、主动脉瘤、外周血管病变、糖尿病、肾功能衰竭相关死亡、肠缺血、感染、肺癌、口咽癌、喉癌、食管癌、急性髓性白血病、胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、子宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、结直肠癌等。二手烟引起的疾病包括见于儿童的中耳疾病、呼吸道症状或肺功能受损、下呼吸道疾病、婴儿猝死综合征、以及见于成人的鼻腔刺激症状、肺癌、冠心病、女性生殖系统疾病（包括低体重新生儿）等（图1）。所有癌症的22%、肺癌的85%是由于吸烟所引起。
图1. 吸烟与二手烟引起的疾病
No.2 空气污染或灰霾
空气污染目前是全球第二大公共健康威胁，源自于人类活动或自然界自身，可分为室内空气污染和室外空气污染。世界卫生组织的数据显示，全球91%的居民生活在存在污染的空气之中，每年由于室外空气污染导致的过早死亡人数达到420万，而由于室内空气污染导致的过早死亡达380万人。空气污染可引起呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、心血管疾病、中风、哮喘、癌症（肺癌）等。空气污染每年可使55.6万人由于肺癌而死亡。
No.3 致癌物
烟草及吸烟产生的烟雾中含有8000多种化学物质，其中73种已被世界卫生组织下属的国际癌症研究机构确定为致癌物，20多种物质被明确为能够引起肺癌的致癌物。常见的烟草致癌物包括多环芳烃（苯并芘等）、亚硝胺类（4-(甲基亚硝胺)-1-(3-吡啶)-1-丁酮，简称NNK等）、芳香胺、挥发性化合物（1,3-丁二烯）、苯、醛类、环氧乙烷、重金属（镉、钋等）、杂环胺等。空气污染物包括气体（硫氧化物、一氧化碳、臭氧）、细颗粒物、微生物等。空气污染颗粒物含有多环芳烃、杂环类化合物、亚硝胺、芳香胺、醛类、酚类、挥发性烃类化合物（苯等）、氯乙烯、环氧乙烷、金属（砷、铅、铬、镉、镍等）成分，致癌物与烟草相似。因此吸烟和灰霾可合称烟霾。
No.4 肺癌
肺癌是起源于支气管黏膜、腺体或肺泡上皮的肺部恶性肿瘤，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两类，后者又分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。烟霾是肺癌最主要的诱发因素，此外石棉、氡气、芥子气、氯甲醚、无机砷类化合物以及辐射等长期接触或暴露、空气污染、慢性阻塞性肺病等疾病史、遗传因素等，也与肺癌的发生密切有关。
全球每年有210万新发肺癌病例及180万肺癌死亡病例，我国每年有78.7万新发肺癌病例和63万肺癌死亡病例，肺癌已成为全球及我国重大的健康威胁。92%以上的肺癌是由烟霾所引起，因此，研究烟霾引起肺癌的机理是开展肺癌精准防治进而征服肺癌的关键。
No.5 烟霾是如何引起肺癌的
烟霾引起肺癌是一个长期而复杂的过程，从第一次吸烟或灰霾暴露到肺癌的发生往往需要10年以上的时间。下面简介吸烟引起肺癌的“手段”。
手段一：直接损伤基因组
正常人不发生肺癌，有赖于体内抑癌基因和原癌基因的功能保持正常。抑癌基因是体内的分子警察，能抑制肿瘤的发生，而原癌基因过度活化时能够促进癌症的发生。吸烟可以使人体基因组发生大量的突变，使原癌基因过度活化而抑癌基因功能丧失，从而引起肺癌。
手段二：影响基因组的甲基化修饰
即使不引起基因组突变，吸烟也可以通过改变基因的甲基化修饰水平而影响其功能。吸烟可引起在癌症发生、发展中发挥重要作用的基因发生甲基化修饰的增多或减少，使原癌基因过度活化而抑癌基因功能丧失，从而促进肺癌的发生。
手段三：使基因表达的版本发生错乱
基因在不同组织表达的版本（剪切本）可能不同，功能上也有一定差别。例如一种称为黏着斑激酶 (FAK) 的基因，在正常人肺部表达的是具有32个外显子的基因版本。吸烟会使癌组织表达含有34个外显子的基因版本，使其功能显著增强而促进肺癌。
手段四：扰乱非编码RNA的表达水平
非编码RNA包括微小RNA（含有22个左右的核苷酸）和长链非编码RNA（通常含有200个核苷酸以上）等，与机体内几乎所有的生命活动如细胞增殖、分化、凋亡、细胞代谢及机体免疫等均有密切的关系。吸烟可以干扰非编码RNA的表达量，使具有促进癌症作用的非编码RNA表达增高、而具有抑制癌症功能的非编码RNA功能受到抑制，促进肺癌的发生发展。
手段五：引起慢性炎症，诱发肺癌
吸烟会引起肺部炎症，而长期、非可控的慢性炎症可促进肺上皮细胞的增殖诱发肺癌。烟草致癌物苯并芘会诱导肺上皮细胞分泌炎症因子CXCL13，促进肺癌的发生，而用基因工程的方法敲除CXCL13后，苯并芘引起的小鼠肺癌可以被显著抑制；另一种致癌物NNK则会使炎症因子CCL20等表达增高。慢性非可控性炎症是吸烟引起肺癌的重要手段。
手段六：使癌细胞逃避机体免疫系统的攻击
机体免疫系统正常时可监视、清除体内癌变的细胞。烟霾会促使一种称为程序性细胞死亡1配体(PD-L1)的分子在肺上皮细胞表达，使癌细胞披上免死外衣，逃脱免疫清除。
总之，烟霾可以将大量的化学物质吸进肺部，致癌物的长期刺激可以在分子、细胞水平对机体产生深远影响，使人体基因组发生突变，引起慢性非可控性炎症，破坏免疫系统监视、清除癌细胞的能力，使机体抑制癌症发生的能力遭受破坏，最终通过一个长期而复杂的过程引发肺癌。
No.6 如何预防肺癌
吸烟与肺癌的联系是1964年美国外科总医师报告中明确提出的，引起了美国政府的重视，使控烟在美国得以逐渐推广。经过五十年的努力，美国全面禁烟取得显著进展，其男性肺癌发病率、死亡率在1990年代达到高峰后，在随后的20年间下降了40％以上（见图2）。由此可见，降低肺癌发病率、死亡率的关键是控烟，美国的成功经验对中国有重要的参考价值。同时，引起空气污染的大气细颗粒物也含有致癌物，因此改善空气质量对预防肺癌也具有重要意义。另外，具有肺癌预防作用药物或疫苗的开发是一种新策略，而适当的体育锻炼、积极健康的心态、定期体检对预防肺癌也很重要。
图2. 美国肺癌发病率
(图片来源：Siegel RL, et al. Cancer Statistics, 2018. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018; 68: 7-30)
作者｜周光飚
策划｜邓大君 张蕃
责编｜武玥彤
转载自：光明网 中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会
