本期视频 · 特别鸣谢

王丽 教授

江苏省肿瘤医院内科 主任医师

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员

CACA肺癌认证专家

问：PD-1治疗肺癌会不会耐药？

答：免疫治疗已经成为肺癌的重要治疗手段之一，给部分肺癌患者带来非常好的临床疗效，延长了患者的生存。但是免疫治疗不可避免的还是会出现耐药。

免疫耐药包括两种，一种是原发耐药，另一种是继发耐药。原发耐药就是患者一开始使用免疫治疗就没有看到临床疗效，这就是所谓的原发耐药。另外一种就是继发耐药，继发耐药是指患者用了免疫治疗之后看到了非常不错的临床疗效，随着使用时间的延长，这些患者可能会出现肿瘤病情的进展、复发，这种就是继发耐药。继发耐药的机制相对比较复杂，包括肿瘤细胞表面的PD-L1表达水平的变化、T细胞功能的变化、免疫逃逸机制等等。

问：免疫耐药后怎么办？

答：临床上有一些治疗策略，比如说免疫耐药之后，可以考虑暂停免疫治疗，采用放化疗为主的综合治疗的模式，过一段时间再重新启用免疫治疗。部分患者可能仍然会有效，因为放化疗可以使肿瘤的微环境从免疫排斥（冷肿瘤）状态，向炎性（热肿瘤）状态转变，减少组织当中的免疫抑制细胞的数量，增加CD-8阳性T细胞的数量，从而增强免疫治疗的疗效。

另外一个治疗策略就是和抗血管生成药物的联合，抗血管生成药物目前在临床上主要是两大类，一大类是大分子的单抗，贝伐珠单抗。一大类是小分子的多靶点抗血管生成药物，比如安罗替尼。抗血管生成药物和免疫治疗联合，可以通过改善免疫的微环境，可以通过肿瘤血管正常化增加肿瘤组织灌注，增加免疫细胞对肿瘤的浸润，从而提高免疫治疗的疗效。

还有一种治疗策略就是免疫药物之间进行互换，比如说PD-1单抗耐药之后，可以换用PD-L1单抗，PD-L1单抗耐药之后，也可以换用PD-1单抗。虽然说PD-1和PD-L1单抗都是作用于PD-1、PD-L1几条信号通路。但是从作用机制来看，这两类药物还是有所不同，其实在临床上也看到了，同样的PD-1单抗或者PD-L1单抗，它们的疗效也有所不同，不良反应谱也不太一样，所以在临床上，在PD-1单抗耐药的时候是不是也可以考虑PD-L1单抗？确实临床上也看到了一些个案的报道，互换之后，也是能够看到部分患者还能继续产生免疫治疗的疗效。

另外的治疗策略就是双免疫治疗联合，临床上除了PD-1单抗、PD-L1单抗还有一种免疫检查点抑制剂，就是针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂，临床上最常见的就是伊匹木单抗，伊匹木单抗和PD-1或者PD-L1单抗进行联合之后可能起到 1+1＞2的临床疗效。其实临床上还有很多的双抗的研究，这个双抗可能包括像PD-1 /CTLA-4双抗， PD-1/VEGF双抗等等，目前很多都在临床研究当中。采用双免联合或者双抗进行治疗，可能会达到更好的一个疗效，但是双免疫治疗特别是PD-1单抗以及CTLA-4单抗进行联合的时候，由于CTLA-4单抗本身毒性反应可能相对比较大，所以在联合治疗的时候要密切关注患者不良反应的发生，特别是治疗的时候，在选择人群的时候要注意给患者进行治疗前的全面的评估，以尽量的减少免疫相关反应的发生，从而提高患者疗效。

临床上还有一种免疫耐药的现象，就是在免疫治疗过程当中，患者出现局部的进展，就是大部分的病灶控制的非常好，但是出现了一些局部的进展，比如说出现了单发的骨转移、单发的肺转移、单发的肝转移甚至脑转移等等，而患者之前的免疫治疗疗效非常的好，所以这个时候，可以在原来的免疫治疗基础上加上局部的放疗。放疗可以释放肿瘤抗原，从而增加免疫治疗的疗效，起到一个协同增效的作用。

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