肠道菌群与疾病

成人胃肠道粘膜表面积达到300 m²，是与外界环境发生相互作用的最大区域。在成人胃肠道中定殖着约10¹⁴个微生物，其数量是人体体细胞总数的10倍。正常情况下，成人肠道菌群重量超过1kg，涉及1000个菌种，编码约330万个特异基因，是人类基因组编码基因数的150多倍。尽管人类不同个体间基因组的差异只有0.1%左右，但不同个体间肠道微生物组的差异可以达到80–90%。定殖在宿主肠道中的菌群，在发挥宿主生理功能上起着非常重要的作用，包括从食物中摄取能量、产生重要的代谢产物、促进免疫系统的发育与成熟、保护宿主免受病原的感染等。肠道菌群反过来也会受到宿主遗传因子、饮食习惯和环境因素等的影响，使得肠道菌群具有多样性和宿主特异性。肠道中许多细菌对人体是有益的，它们提供人体许多营养物质消化吸收的酶类，促进食物热量的吸收，合成一定的维生素，对上皮细胞的再生和人体的免疫功能起着重要作用。肠道微生物菌群又被称为“被忽略的人体器官”。但当机体与微生物之间的平衡被破坏时，肠道菌群就出现一系列反应，导致某些疾病的发生。如肥胖、糖尿病、IBS（肠易激综合征）、IBD（炎性肠病）、结直肠癌和代谢综合症等。

一、什么是肠道菌群？

1．细菌对人体是好还是坏呢？马克思主义哲学教我们辩证地看问题，所以细菌有好有坏！在人体的细菌可以分为三大类：生理性细菌、条件致病菌、过路菌（有时成为病原菌）。生理性细菌与人体是共生关系，谁也离不开谁，属于厌氧菌、肠道的优势菌群，如双歧杆菌、类杆菌、优杆菌和消化球菌，具有营养和免疫调节作用。属于“良民”！

其中双歧杆菌是一种G+杆菌，占优势时，肠黏膜呈现粉红色，有助于VitaminB1、2、6和VitaminK的合成，促进有害物质的排出，辅助吸收水分，缓和肠道蠕动。

条件致病菌寄生在人体中，厌氧菌为主，非优势菌群，如肠球菌、肠杆菌。生态平衡时，对人体无害，在一定条件下会致病。属于“汉奸”，鬼子来了就会为非作歹！如果一旦占了优势，肠黏膜会变粗糙，呈现暗红色，产生有害物质（氨气、硫化水素及粪臭素等致癌物），导致大肠癌；肠蠕动过快（腹泻）、过慢（便秘）；破坏肠黏膜屏障，降低身体免疫力，吸收有害物质、细菌移位、代谢失衡、加速老化。

过路菌一般不存在于体内，但是数量超过正常时会引发疾病。如霍乱弧菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等。

2．生理性菌群存在于人体的什么部位？所有与外界接触或想通的部位，包括皮肤、眼结膜、消化道、呼吸道、泌尿生殖道。尤以大肠、口腔、阴道、皮肤的正常菌群最多，称为四大“菌库”。

3．正常菌群的生理功能

1)屏障作用：通过营养竞争、上皮粘附位点的竞争、产生抗菌物质

2)增强黏膜免疫功能：比如短双歧杆菌促进小肠淋巴组织集合中B细胞增生；诱导淋巴组织集合中的浆细胞产生SIgA，与病原体形成复合物，排出体外。

3)强化免疫系统：增强免疫器官的生长发育，增加T、B淋巴细胞数量。

4)激活免疫因子：能明显激活巨噬细胞活性

4．肠道微生态的调节

a)一般性措施：母乳喂养；合理饮食，正常作息；膳食结构合理化，保持乳制品的适宜比例，能降低肠道pH值、提供乳糖。

b)使用益生菌制剂及其增殖因子：活菌制剂包括含益生菌的饮品（酸奶等）、药品（金双歧、整肠生等）、特制品；增殖因子是一种能促进人体肠道内益生菌生长繁殖的功能性低聚糖，包括异麦芽低聚糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖等，人体缺少消化这些低聚糖的酶，但是益生菌可以消化吸收利用，从而生长繁殖。

二、肠道菌群和哪些疾病有关？

1．过敏反应：微生态学说认为肠道微生态改变会诱发过敏性疾病，通过补充益生菌恢复肠道正常菌群，可预防甚至治疗过敏性疾病。有研究显示，抗生素所致肠道菌群失调是诱发哮喘等变应性疾病的危险因素。比如哮喘，可能主要与是否在婴幼儿时期有抗生素暴露史、是否引起严重的肠道菌群失调、变应原的刺激强度等因素相关。

2．造血功能异常：可促进骨髓有核细胞的发育，同时还能刺激造血干细胞的增生分化。当革兰阴性杆菌增多时，脾细胞之间的抑制明显降低，从而促进骨髓内有核细胞发育成熟，并且使造血干细胞数量和增生速度方面均上升。当肠道菌群失调时，骨髓中粒细胞的数量减少，同时外周血和肝脏中的粒细胞数量也会降低。

3．代谢性疾病：肠道菌群长期与人类共生并共同进化，在机体的代谢活动中起着重要的作用，尤其在脂肪代谢中有着重要意义。正常的菌群可抑制血脂过度升高，对血脂代谢具有一定保护作用。所以肠道菌群失调与许多脂肪代谢障碍相关的疾病如高脂血症、脂肪肝、肥胖和糖尿病的发生发展有关。若长期进食高脂、高糖食物，可造成肠道菌群结构的改变，失衡的肠道菌群产生的脂多糖等内毒素进入人体，被免疫细胞识别后产生多种炎症因子，导致机体处于我们不易引起注意的低度炎症状态，从而产生代谢异常，使得从食物中摄取的能量更易转化为脂肪累积于皮下，造成肥胖。

4．慢性疲劳综合征与抑郁焦虑症：慢性疲劳综合征是一种以持续或反复发作疲劳为特征的病因未明的疾病。这种严重的病态疲劳常出现在身体和精神状况较差时，主要表现为睡眠障碍、头痛、乏力、低热、咽痛、神经精神症状等。许多患者往往具有广泛的情绪困扰，其中最常见的是焦虑。慢性疲劳综合征患者或多或少都存在着肠道菌群失调。加拿大多伦多大学的研究显示服用益生菌制剂的慢性疲劳综合征患者抑郁焦虑症状明显改善。

5．肝性脑病：当结肠内需氧革兰阴性细菌过度生长时，一方面，其在肠腔内产生大量尿素酶，使机体内含氮物质的分解增加，肠道产氨增多。另一方面，使双歧杆菌生长受抑制，数量明显减少，导致肠道内乳酸产生减少，致使肠腔pＨ值升高，使有毒的ＮＨ3不能结合 Ｈ^＋生成无毒的 ＮＨ4^＋随粪便排出体外，而肝功能衰竭时，肝脏对氨的代谢能力明显减弱，从而导致血氨升高。因此，长期慢性肝病的患者要注意维护肠道微生态平衡，减少肠道产氨，避免诱发肝性脑病，这也为临床上应用益生菌制剂辅助治疗肝性脑病提供了依据。

三、肠道菌群和结直肠癌

最近国内的一篇文献显示，肠道致病菌能够促使肠道炎症以及炎症性肠病的进展，同时又促进肠道肿瘤的发生发展及转移。益生菌能通过调节相关信号通路产生对肿瘤的免疫反应，同时又能介导相关凋亡通路促使结直肠肿瘤的凋亡。在基因层面上又能抑制肿瘤基因突变。肠道菌群并能通过自身分泌相关物质直接作用于肠上皮细胞到达抗癌作用。

益生菌群可通过调节紧密连接蛋白加强肠黏膜机械屏障，修复和保护肠道机械屏障，抵御外来和内生的侵袭。

1．益生菌介导巨噬细胞免疫应答，可对肿瘤细胞产生杀伤作用。

2．益生菌能增强肿瘤细胞标志物的表达，从而提高NK细胞和T细胞对表达了特殊标志物的肿瘤细胞的杀伤性。

3．长杆双歧杆菌可以抑制ras-p21诱癌蛋白的表达。

4．抗肿瘤突变。研究发现双歧杆菌并且能降低肠道内某些细菌酶的活性，抑制突变剂和致癌剂的活化；可以分泌一种降解亚硝胺的酶，使亚硝胺分解，预防其引起的肿瘤产生；还能产生脂肪酸 cis-9 和共扼亚油酸，其能提供抑制肿瘤环境。乳酸杆菌能够较好的抑制纤维瘤、浅表膀胱癌、淋巴瘤、黑色素瘤等肿瘤的发生、转移与复发。

5．增强免疫。肠道细菌可协同抗肿瘤药物提高淋巴免疫。某些药物可以改变肠道菌群的结构，引起菌群位置的转移，使得 G+ 细菌能够进入次级淋巴器官，这些细菌能够刺激特定细胞的增殖，并且产生相应的细胞免疫反应。

6．诱导细胞凋亡：细胞凋亡是有核细胞在基因调控下发生的一种细胞的主动死亡方式。国内有专家在移植了肠癌组织的小鼠体内注入双歧杆菌，表达促凋亡的某些基因和一种关键的凋亡刺激因子双双升高，而抑制凋亡的一种蛋白则下降。

7．对端粒酶的抑制作用。端粒酶在细胞中的主要生物学功能是通过其逆转录酶活性复制和延长端粒 DNA 来稳定染色体端粒 DNA 的长度。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。肿瘤细胞分裂较快，端粒酶的活性就高；而细胞分裂较慢的肿瘤组织，端粒酶的活性就低。有研究显示，双歧杆菌表面的一种物质能够抑制白血病细胞株端粒酶活性。

8．减少致癌物质生成。乳酸杆菌可帮助改善由肠道病原菌大量繁殖所致的细菌酶催化致癌前体物质向致癌物转化的过程。乳酸杆菌可使细菌酶的产生和活性下降，减少了致癌物形成和滞留的机会。肠道乳酸杆菌可通过其梭菌属的生长，减少次级胆汁酸的产生，次级胆汁酸是消化道肿瘤的激活因子。

9．诱导 NO 生成。NO 属细胞间的通讯物质，是生物体重要的信号分子和活化巨噬细胞的效应分子。双歧杆菌可以产生乳酸和乙酸，使得肠道酸化，以此促进肠蠕动，减少致癌物质与肠上皮细胞的接触，并可诱导提高血液中NO水平，激活巨噬细胞活性，通过与肿瘤代谢关键酶活性部位结合使酶的活性消失，同时又与氧相结合形成使癌细胞凋亡的羟自由基。

四、总结与展望

越来越多的研究发现，我们老祖宗的很多话还是非常有道理的。比如古人讲究“天人合一”，实际上说的是“人与自然的平衡”，这个“天”实际上就包括细菌。自然界里遍布着形形色色的细菌，同时也存在于人体的每一个角落。

这些细菌作为大自然的一部分，与人体进行着深度融合。它们从肠道出发，与众多的组织、器官进行有意义的对话，在肠道和肝脏之间，肠道和大脑之间，肠道和肺脏、骨骼、血液系统等组织器官之间……正是在这种有益对话的基础上，人体才表现得平衡而健康。

我们甚至通过对肠道菌群的研究，知道了中医古籍中所言“肺与大肠相表里”到底是什么意思。比如有一种技术可以通过呼气检测甲烷氢发现大肠的疾病。甲烷是人类大肠中高度厌氧产甲烷菌，主要是斯密丝(Smithii)甲烷短杆菌产生的一种挥发性代谢产物，可以分解食物产生甲烷刺激肠壁导致慢性炎症进而演进成结直肠癌，甲烷可以透过肠壁进入血液从肺泡出来，检查呼气中的甲烷可以了解产甲烷菌的位置和多少，有助于早期发现大肠癌的高危人群，及早发现、及早预防。

2016年5月，美国已把人体微生物组研究纳入国家发展战略计划，使之与脑科学、癌症、登月计划并列。目前美国正在开展的，涉及消化、代谢、免疫、肿瘤等50余种大病、慢病的肠道菌群药物临床研究有100余种。我们坚信，未来的个性化治疗中，肠道菌群必然是考虑的因素之一。对这个领域的进一步研究会发现，肠道系统的平衡被打破以后是如何导致诸多慢性疾病的发生发展的。对很多慢性病的调理，或许将离不开肠道菌群。