来自美国约翰斯·霍普金斯大学的研究者发现,帕金森病与癌症存在关联。PARP1在帕金森病发病机制中发挥重要作用,提示PARP抑制剂除了用于治疗BRCA突变的某些类型肿瘤,或许还有用于治疗帕金森病的潜力。
帕金森病是全世界第二大常见的神经退行性疾病,该病的一大特点是在神经细胞里产生α-突触核蛋白的积聚,使神经细胞功能失调,最终死亡。现有的帕金森病疗法只能减轻一些症状,不能延缓帕金森病的进展。
此前,研究发现一种名为PARP1的蛋白参与神经细胞的死亡。PARP1在细胞内负责DNA修复,当检测到单链DNA断裂时,就会到受损位点,合成一种叫做聚ADP-核糖的分子,把其他修复DNA的酶吸引过来,开展修复工作。
人们已知PARP蛋白家族与癌症有关,不少乳腺癌和卵巢癌患者有BRCA基因突变,损害患者的双链DNA修复能力。进一步抑制PARP修复单链DNA的作用,这些癌细胞在快速分裂的时候,会积累大量DNA断裂,从而死亡。
作为治疗特定肿瘤的靶点PARP蛋白,是如何和帕金森病扯上关系了呢?
原来,帕金森病里的α-突触核蛋白,会激活PARP1的活性。而PARP1能促进聚ADP-核糖的合成,这种核糖分子会与α-突触核蛋白结合,促进α-突触核蛋白的积聚。
这就形成了一个恶性循环:早期帕金森病患者大脑里的α-突触核蛋白,使PARP1的活性增加,产生更多聚ADP-核糖。这些聚ADP-核糖又会进一步带来更多的α-突触核蛋白积聚,患者的病情也就急剧恶化。PARP与α-突触核蛋白组成的复合体,还会在大脑内快速传播,像传染病一样,影响广大的神经细胞。
研究者发现,这种致病机理离不开PARP1蛋白活性。若对PARP1蛋白功能进行抑制,或敲除PARP1,均可减少这种“传染”。
目前已有多款PARP抑制剂获美国FDA批准上市。该研究提示这类药物有用于治疗帕金森病的潜力。