《细胞》重磅:环境、遗传还是运气?是哪样让人患了癌?

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文|菠萝


(一)


“我为什么会得癌症呢?”


每一位患者都会问这个问题。


一个人得癌症,到底是遗传因素,环境因素还是纯粹运气不好?家里人有没有什么风险因素需要特别规避?


这些问题非常重要,但一直以来都很难科学地回答。


我们知道,癌症发生是个非常复杂的过程。它至少需要两个关键因素:基因突变和免疫逃逸


基因突变是癌变的必要步骤。健康细胞通过积累基因突变,慢慢变成坏的肿瘤细胞。那细胞为什么会突变呢?


有的是完全随机的,有的是遗传因素导致的,而更多则是外界环境和内部新陈代谢的复杂影响积累带来的。


环境中有很多致癌因素,比如烟酒,比如紫外线,比如雾霾。它们之所以是致癌因素,主要就是因为它们能诱导基因突变。


但以前,当一个患者问:“我为什么有基因突变?为什么得癌症?”的时候,科学家却犯难了,因为我们对不同因素带来的基因突变很难区分。我们能确定有基因突变,但不知道是什么导致了基因突变。


  • 一位肝癌患者,到底是因为喝酒,还是因为吃了太多发霉的食物?
  • 一位白血病患者,到底是因为装修的甲醛,还是因为遗传了不好的基因?
  • 一位膀胱癌患者,到底是因为吸烟,还是因为喝了含马兜铃酸的草药?


如果我们能这些问题,不仅能帮助解答患者心中的困惑,更重要的,是能帮他/她身边的人更好地规避风险,降低生病的概率。


但以前,这些问题都没法回答,基本只能靠猜。现在,随着基因测序技术的普及和科学研究的进步,我们终于看到了一些曙光。


通过大规模基因测序研究,科学家发现:不同环境因素导致的基因突变是不同的!就像指纹一样!


这类研究在过去10多年零零散散研究了不少,但就在这个月,顶尖杂志《细胞》发表了一篇重磅论文,一次性公开了79种环境因素导致的“突变指纹”,包括了辐射,马兜铃酸,活性氧,化疗药等等。这大大扩充了我们的数据库。



现在,如果对一位患者的肿瘤细胞做一个基因分析,找到它的“突变指纹”,然后到数据库里面去对比,就有可能知道,基因突变到底主要是由什么风险因素导致的。


(二)


突变指纹到底长啥样呢?


大家可能都知道,我们的DNA有四种:A,T,G,C。人类每个细胞里有30亿对的ATGC,它们的排列组合形成了生命之书。


对比正常细胞的“生命之书”和癌细胞的“生命之书”,得到的,就是这个癌细胞的“突变指纹”。


我们一起看个例子:


下面是一段正常细胞和癌细胞的DNA对比,大家可能发现了,两者多数都一样,但正常细胞里有四个C,在癌细胞里变成了四个T。


这样的癌细胞是什么导致的呢?


很可能是紫外线一类的辐射


紫外线的“突变指纹”之一,就是把C变成T,尤其是把连着的两个CC,变成TT。


欧美白人的皮肤癌特别多,就是因为他们有个传统恶习:日光浴。大家知道全世界皮肤癌最多的地方是哪里么?美国加州和澳大利亚黄金海岸。


第二个例子,这个癌细胞又是什么导致的呢?


可以看出,这个癌细胞的突变特点,是把正常细胞的一些A变成T,把一些T变成A。


这个,是马兜铃酸的突变指纹


最近研究已经发现,中国大陆,香港台湾,日本韩国,很多肝癌患者都携带马兜铃酸的“突变指纹”。整个东亚,都有喝中草药“保肝”的习俗,尤其是很多肝炎病毒携带者,或者喜欢喝酒的人。但很不幸,其中一些植物里含有“马兜铃酸”。以往我们并不知道马兜铃酸,更不知道它的危害,直到最近才发现它是超强致癌物。


事实上,它是目前已知的最强致癌物之一。为了“保肝”,反而加速了癌症发生,真的是很悲剧。纯天然并不代表安全,一定要小心!


咱们再来看一个:


这个特点是正常细胞的C变成了癌细胞里的A。


这是什么的“突变指纹”呢?


吸烟!


吸烟导致的肺癌,绝大多数都含有C到A的“突变指纹”,而不吸烟的肺癌患者这类突变很少,如果携带,说明很可能是二手烟导致的。


烟草中含有几十种不同的致癌物,都能导致基因突变。其中最主要的一类叫苯并芘。有趣的是,研究发现苯并芘导致的“突变指纹”和吸烟的“突变指纹”几乎一样,都是C到A的突变。这彻底坐实了苯并芘是烟草燃烧中的最主要致癌物之一。


吸烟能导致至少17种不同的癌症,肺癌只是其中之一。美国由于过去30年的控烟成果,死于肺癌的男性已经下降了40%以上!全球1/3以上吸烟的人都在中国,遥遥领先。


中国大城市近年来进步很多,公共场合禁烟效果明显,但二三四线城市问题依然很严重,整体吸烟率还没有下降。我最近去昆明,在当地最好的五星级酒店开会,居然到处都是抽烟的人,到处都是烟灰缸!


(三)


除了环境,有些遗传因素也是致癌风险,它也有突变指纹。


比如著名的遗传性BRCA1/2基因突变,代表人物是美国影星安吉丽娜.朱莉。她这样的人如果患癌,细胞中容易出现3个以上DNA片段的丢失。如果正常人的序列是“ATTTACGATACG”,癌细胞中可能就只剩下”ACG”了。


突变指纹的研究,还可能解决一些以前的悬案。


比如,一个患者通过化疗临床治愈后,如果多年后又出现“二次癌症”,到底是不是化疗的副作用引起的?


化疗是一把双刃剑。很多化疗药效果很好,就是因为它能在癌细胞中造成大量的DNA突变,让快速分裂的癌细胞出现混乱,从而死亡。但这个过程中,有些正常细胞也可能会受到影响,产生新的突变,在很久以后有癌变可能。


统计上,有一小部分被化疗临床治愈的癌症患者,在很多年以后会出现“二次癌症”。大家肯定会问:“怎么确定新的肿瘤是N年前的化疗造成的,还是因为体质或环境因素随机产生,和以前治疗没关系?”


以前很难下科学结论,只能靠医生经验判断。但现在有了解答的希望,因为化疗药也有突变指纹,而且不同的化疗药的突变指纹可能不同。


含铂类的化疗药,比如顺铂,主要指纹之一,是把连着的AG, 变成 TT。


而烷化剂类化疗药,比如替莫唑胺的指纹不同,是把T变成C。


通过分析肿瘤中的突变指纹,科学家就有可以知道,新的肿瘤和多年前的化疗到底有没有关系。


总而言之,癌症发生有随机的因素,但随着科学的不断进步,大数据的不断完善,我们终于有希望更科学地回答每个患者都关心的问题:


“为什么是我?!”


参考文献:

1: A Compendium of Mutational Signatures ofEnvironmental Agents. Cell. 2019 Apr 10. pii:S0092-8674(19)30263-6.

2: Mutational signatures associated withtobacco smoking in human cancer. Science. 2016 Nov 4;354(6312):618-622.